Science Bulletin | 复旦大学基础医学院邓强课题组揭示乙肝病毒核心蛋白促进肝细胞损伤机制

乙肝病毒（HBV）慢性感染仍然是威胁人类健康的重大公共卫生问题。一般认为，HBV自身不具有直接的肝细胞毒性，慢性肝炎可能反映了机体不充分的抗病毒免疫效应，以及这一效应对肝组织的持续病理损伤。然而，上述观点需要在特定的病理生理条件下重新检视，例如自然发生的 HBV 基本启动子（BCP） 以及前C区突变，与重症肝炎或终末性肝病发生高度相关，但相关分子机制仍不清楚。

近日，复旦大学基础医学院医学分子病毒学教育部/卫健委/医科院重点实验室暨病原生物学系邓强研究员联合多团队，在 Science Bulletin杂志发表题为“ Hepatitis B virus core protein as a Rab-GAP suppressor driving liver disease progression”的研究成果。研究者基于HBV重症肝炎相关BCP突变株建立转基因小鼠，与早期报道的野生病毒转基因模型显著不同的是，BCP突变株转基因小鼠具有典型的肝细胞慢性损伤特征，伴随肝硬化和肿瘤发生等进展性病理变化。有意思的是，在上述模型中，低剂量Fas抗体刺激能够诱导广泛的肝细胞损伤，提示转基因小鼠肝细胞对凋亡信号高度敏感。

HBV BCP区突变诱导病毒核心蛋白（HBc）过表达，推测可能具有重要的病理意义。研究者应用串联亲和纯化和蛋白质质谱方法，鉴定到一系列HBc相互作用分子，其中包括线粒体募集的TBC1D15蛋白。深入的研究显示，HBc 过表达能够竞争性抑制线粒体Fis1招募TBC1D15, 抑制氧化应激条件下损伤线粒体的清除；此外，HBc结合TBC1D15以及TBC1D5蛋白保守的TBC催化结构域，在细胞静息状态下增加Rab7活化，持续消耗溶酶体，抑制晚期自噬，并诱导氧化应激条件下的细胞凋亡。值得注意的是，在免疫缺陷的SCID小鼠中，应用腺病毒载体单独表达HBc基因，能够不依赖免疫清除机制、诱导显著的肝细胞损伤。上述研究首次在细胞模型和实验小鼠模型证实HBc具有促细胞损伤特征，提示HBc是慢性乙型肝炎临床治疗的合理靶标。研究者推测，HBV BCP突变株显著刺激线粒体氧化应激反应，同时，过表达的HBc抑制损伤线粒体清除，是重症肝炎发生的重要机制。

复旦大学基础医学院医学分子病毒学教育部/卫健委/医科院重点实验室暨病原生物学系邓强研究员，武汉大学病毒学国家重点实验室蓝柯教授，以及上海中医药大学附属曙光医院高月求教授，为论文共同通讯作者。该项目获得国家自然科学基金，上海市市级科技重大专项，以及上海市病原微生物与感染前沿科学研究基地等项目支持。

图示：HBV核心蛋白（HBc）细胞损伤效应相关分子机制。

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.scib.2024.04.014

文章来源：复旦大学基础医学院