JACS：动态区域选择性结晶用于Keramaphidin B和Ingenamine的全合成

导读

近日，日本庆应义塾大学Takaaki Sato课题组报道了 (±)-Keramaphidin B 和(±)-Ingenamine的全合成。关键反应是DMAP-催化Diels−Alder反应，其中区域选择性完全由动态结晶（dynamic crystallization）控制。此外，该策略成功地证明了：当溶液中的选择性不受动力学或热力学方法控制时，动态结晶可以是一种选择。文章链接DOI：10.1021/jacs.4c02338

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

近些年来，随着控制“选择性”（如立体选择性、区域选择性和化学选择性）新方法的发展，天然产物的全合成取得了一定的进展。选择性控制主要分为两种方法。第一种方法是通过在非平衡条件下为所需产物设计更稳定的过渡态来进行动力学控制。第二种方法是热力学控制，以在可逆条件下生成更稳定的产物。然而，随着合成靶标结构复杂性的增加，化学家们经常面临选择性的难题，并且这两种方法在选择性上不利。尽管实例数量有限，但动态结晶有可能成为控制选择性的替代方法（Scheme 1）。在这种方法中，从化合物A和B开始的反应必须是可逆的，得到产物C和D。如果产物C在相关化合物中是最不可溶的，则产物C的晶体可以随着反应的进行而选择性沉淀。选择性取决于晶体的溶解度，而与过渡态和产物在溶液中的稳定性无关。近日，日本庆应义塾大学Takaaki Sato课题组报道了 (±)-Keramaphidin B（1） 和(±)-Ingenamine（2）的全合成，涉及碱催化3-羟基-2-吡啶酮的Diels−Alder反应。尽管该反应在溶液中的动力学和热力学条件下都表现出较差的选择性，但通过动态结晶成功地解决了区域选择性。下载化学加APP到你手机，收获更多商业合作机会。

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1994年，Kobayashi课题组报道了从冲绳岛海绵体（Okinawan marine sponge）Amphimedon sp中分离出一种新型的五环生物碱Keramaphidin B（1）（Scheme 2A）。分离的Keramaphidin B（1）是一种scalemic混合物（(+)-1:(−)-1< 20:1），其相对构型通过外消旋晶体的X-射线晶体学分析得到证实。随后，通过改进的Mosher方法，测定了绝对立体化学构型。不久之后，Andersen课题组从海绵Xestospongia ingens中分离出Keramaphidin B (+)-1。它对P388小鼠白血病和KB人表皮样癌细胞显示出细胞毒性。Andersen课题组报道了从同一块海绵中分离出的Ingenamine (+)-2。Crews课题组报道了一种Xestocyclamine A (−)-2的分离，其结构被Fürstner最近的研究修改为Ingenamine (+)-2对映体。在生物合成方面，包括1和2的manzamine生物碱是通过二氢吡啶的跨环Diels−Alder反应生成的相同五环中间体产生的。它们有趣的结构、生物合成和生物活性激发了许多合成化学家的灵感。Baldwin课题组通过生物合成Diels−Alder反应实现了(±)-Keramaphidin B（1）的首次全合成，但收率仅为0.2−0.3%。最近，Fürstner课题组首次实现了Xestocyclamine A (−)-2和(+)-Keramaphidin B（1）的对映选择性全合成。

对于Keramaphidin B（1）和Ingenamine（2）的全合成存在两个主要的挑战：三环核心结构的合成与两种大环胺的构建（Scheme 2B）。对于第一个挑战，3-羟基-2-吡啶酮3a和马来酰亚胺4a之间进行Diels−Alder反应可形成三环中间体5a。该反应将需要增强反应性以构建C8a季碳中心并控制区域选择性。最终，这些问题通过碱催化活化和动态结晶得到了解决。对于第二个挑战，可通过成对官能团化（pairwise functionalization）快速获得二溴化物6，其将进行双重烷基化以同时形成两个大环。

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砌块3a与4a的合成（Scheme 3）：首先，3-羟基-2-吡啶酮3a在TIPSCl/imidazole/DMF条件下进行羟基的保护，并与化合物9在PdCl2(dppf)/DMF条件下进行Negishi偶联与区域选择性TIPS基团脱保护，可以两步80%的总收率得到2-羟基吡啶中间体10。中间体10在nBuLi/pTsCl/THF条件下进行Ts的保护，并在Me2NH/TBAF条件下进行TIPS的脱保护，可以83%的收率得到3-羟基-2-吡啶酮中间体3a。其次，化合物11在nBuLi/THF条件下进行卤素/锂交换，随后与化合物12进行烷基化反应，并在TBAF条件下进行TIPS的脱保护，可以40%的收率得到吡咯中间体13。中间体13在PDC/pyridine/Celite/CH2Cl2条件下进行氧化反应，可以67%的收率得到马来酰亚胺中间体4a。

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关键砌块5a的合成（Table 1与Scheme 4）：作者以可溶性的3b与4b作为模型底物，对碱催化的Diels-Alder反应进行了大量的条件筛选（Table 1）。研究结果表明，在没有LiCl的情况下，DMAP-催化的Diels−Alder反应在动力学控制下进行，而加入LiCl的反应在热力学控制下进行（5b:21b= 2.5:1）。不幸的是，在溶液中的动力学或热力学条件下，区域选择性的控制均较差。因此，作者开发了一种动态区域选择性结晶的方法（Scheme 4）。在相关的四种化合物（3a、4a、5a和21a）中，所需的产物5a在溶剂中的溶解度最小。因此，随着Diels−Alder反应的进行，5a的白色晶体通过平衡选择性沉淀。反应完成后，通过简单过滤，可以77%的收率得到单一的产物5a。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

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砌块6的合成（Scheme 3）：化合物5a在pMeC6H4COCl/Et3N/DMAP/MeCN条件下进行三级醇和酰亚胺的保护，在MeOH条件下进行选择性地断裂酰亚胺上的甲苯酰基，并在1 M HCl条件下进行环状缩醛的水解，可得到中间体14。中间体14与BrPh3P(CH2)5OBOM（15）在tBuOK/THF条件下进行Wittig反应，可以两步79%的收率得到单一非对映体中间体16。中间体16在NaH/1,4-dioxane条件下进行酰亚胺基团去质子化，并在SmI2(HMPA)4条件下进行对甲苯磺酰基断裂，可以43%的收率得到中间体17。中间体17在pTsCl/Et3N/Me3N·HCl/CH2Cl2条件下进行酰亚胺的保护，并在NaBH4/EtOH条件下进行还原，可以88%的收率得到中间体18。中间体18在ClPh3PCH2OMe/tBuOK/THF条件下进行Wittig反应，并在SmI2/H2O/THF与1 M HCl/MeOH条件下进行脱保护，可以77%的收率得到六元内酰胺中间体20。中间体20在CBr4/PPh3/imidazole条件下进行Appel反应，并在TFA条件下消除甲醇，可以51%的收率得到二溴化物中间体6。

(±)-Keramaphidin B（1）和(±)-Ingenamine（2）的全合成（Scheme 3）：基于前期相关文献的总结（Scheme 5A和Scheme 5B），作者发现，当中间体6在Cs2CO3/DMSO条件下进行第一次烷基化，并在进一步提高反应的温度后进行第二次环化反应，可以46%的收率的到目标的双内酰胺中间体7及以5%的收率得到区域异构体30。中间体7在DIBAL-H/Et2O进行还原反应，可以46%的收率得到(±)-Keramaphidin B（1）。中间体7在mCPBA/CH2Cl2条件下进行立体选择性环氧化反应，并在DIBAL-H/Et2O条件下进行还原反应，可以两步31%的总收率得到(±)-Ingenamine（2）。

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总结

日本庆应义塾大学Takaaki Sato课题组采用市售化合物为起始原料，分别通过12步和13步反应完成了(±)-Keramaphidin B（1）和(±)-Ingenamine（2）的全合成。3-羟基-2-吡啶酮在LiCl存在下进行的DMAP-催化Diels−Alder反应是该合成的关键。该反应表明，如果动力学和热力学方法在溶液中效率低下，那么动态结晶是控制选择性的一种很有前途的方法。双重大环烷基化也可用于manzamine生物碱中两个大环的构建。此外，双内酰胺7可能成为manzamine生物碱其他成员的公共中间体。

文献详情：

Yuki Kurihara, Minori Yagi, Takashi Noguchi, Haruka Yasufuku, Ayane Okita, Sho Yoshimura, Takeshi Oishi, Noritaka Chida, Toshitaka Okamura, Takaaki Sato*. Total Synthesis of Keramaphidin B and Ingenamine by Base-Catalyzed Diels − Alder Reaction Using Dynamic Regioselective Crystallization . J. Am. Chem. Soc.2024, https://doi.org/10.1021/jacs.4c02338

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