浙江大学科研团队破解纳米药物“传输密码”，实现肿瘤深层渗透新突破！

肿瘤组织的“三高”特点，即高细胞密度、高间质压力、高基质密度，使得纳米药物的瘤内渗透成为瓶颈难题。利用细胞内在的转胞运作用，即内吞-胞内转运-外排过程，来跨细胞递送纳米药物，被证实为绕过这一障碍并深入肿瘤组织的有效方法。但这一策略面临的挑战在于如何平衡药物在细胞内的释放与跨细胞转运，确保足够量的药物能够杀灭肿瘤细胞，并顺利传递到远端细胞。

亚细胞结构在维持细胞基本功能中扮演着重要角色。其中，溶酶体是细胞的“垃圾处理站”，含有多种水解酶，包括蛋白酶、核酸酶和脂肪酶，负责降解吞噬的物质；而内质网和高尔基体则参与蛋白质的修饰和运输，以及将物质包装入囊泡进行外排。被细胞内化的纳米药物会进入内体分选网络，这决定了它们在细胞内的命运——可能进入溶酶体而被降解，亦或是转运至内质网/高尔基体以促进外排。

近日，浙江大学申有青教授和相佳佳研究员领衔的科研团队，提出了通过调节载体化学结构以优化纳米药物胞内分布的策略，实现了药物释放与转胞运作用的平衡。团队精心设计了系列具有不同亲疏水比（HHR）和三级胺氧化物含量（TP）的聚谷氨酸-紫杉醇键合物（OPGA-PTX）。这些键合物以组织蛋白酶B响应的多肽序列为药物连接子，通过精确调控其化学结构，实现了对纳米药物胞内分布的精准调控，并成功筛选出综合性能最佳的键合物OPPX。OPPX能通过多种内吞途径被细胞快速摄取，并被转运至高尔基体发挥转胞运作用以促进肿瘤蓄积和渗透，同时也能被分选至溶酶体，在组织蛋白酶B的作用下选择性水解以实现药物胞内释放。该研究成果以“Modulating intracellular dynamics for optimized intracellular release and transcytosis equilibrium”为题发表在《 Advanced Materials》上。浙江大学硕士研究生袁桂萍和博士研究生李明辉为共同第一作者，申有青教授和相佳佳研究员为共同通讯作者。

本文要点：

1.研究表明，HHR的降低能促进键合物在被细胞内吞后向溶酶体转运，以促进组织蛋白酶B响应的药物释放，而TP的升高能诱导键合物向高尔基体转运，发挥转胞运作用。溶酶体和高尔基分布的不同导致了各键合物具有不同的转胞运和肿瘤渗透能力。

2.筛选得到HHR比为10:1，TP为100%的键合物OPPX，其具有出色的水溶性和细胞摄取能力，能够在溶酶体和高尔基体间实现平衡的亚细胞分布，从而确保药物的高效释放和快速胞间转运。

3.OPPX具有红细胞吸附和抗蛋白质黏附能力，静脉注射后可利用“红细胞搭便车”效应实现血液长循环；同时诱导细胞转胞运，实现肿瘤血管外渗和瘤内深度渗透。通过药物释放和肿瘤渗透的协同，发挥高效抗肿瘤功效。

图1 CLSM实时观察Cy5OPPX或Cy5PPX在HepG2耳瘤模型中的血管外渗和肿瘤渗透。

总结：本研究通过调节纳米载体的化学结构（HHR和TP），成功实现了对其胞内命运的细致操控。这一创新策略确保了纳米药物在溶酶体和高尔基体间的合理分布，进而实现了转胞运作用和胞内药物释放行为的平衡，为高效转胞运纳米药物的设计提供了新的思路。

来源：高分子科学前沿

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