2024 AACR｜抗体类药物研发小步快跑

前言

近年来，随着生物科技的发展及人们对肿瘤生物学的深入研究，抗体类抗肿瘤药物如雨后春笋般上市，在恶性肿瘤治疗中发挥了重要的作用。与传统化疗药物比较，抗体类抗肿瘤药物具有特异性高、不良反应相对较低、半衰期长、储存运输条件要求高等特点。在2024年美国癌症研究协会（AACR）年会上，多项关于抗体药物的最新研究成果发布，包括新型CD40激动剂、STING激动剂、双特异性抗体、三特异性抗体等，这些成果展示了抗体药物在治疗肿瘤方面的潜力，进一步推动了抗体药物在肿瘤治疗领域的研究和发展。

CD40激动剂：FAPxCD40 BsAbs

目前，已有研究发现CD40激动剂抗体能够增强肿瘤抗原递呈能力，并于临床试验中显示出抗肿瘤治疗的潜力。然而，由于其靶向肿瘤外毒性导致疗效受限，因此还未得到临床广泛推广。该研究旨在通过肿瘤特异性抗原激活CD40，从一定程度上克服CD40激动剂抗体毒性，并设计CD40双特异性抗体（BsAbs）改善疗效。基于此，研究提出探索一种以成纤维细胞活化蛋白（FAP）为靶点的FAPxCD40 BsAbs，用于优化治疗1。

研究应用高亲和力抗FAP抗体和CD40激动剂抗体生成了FAPxCD40 BsAbs，使用多种免疫细胞功能检测进行评估，包括树突状细胞（DC）成熟、B细胞成熟和CMV特异性T细胞应答，还在CD40人源化小鼠和皮下移植的 FAP 阳性 MC38 肿瘤异种移植物中对比分析了FAPxCD40的体内治疗窗。

研究者开发了包括二价FAPxCD40-2、四价FAPxCD40-4和六价FAPxCD40-6在内的多种不同价态的FAPxCD40 BsAbs。在CD40人源化小鼠中，FAPxCD40-2在所有测试剂量下都能有效降低全身毒性。研究显示，FAPxCD40-2剂量为6.96mpk时的肿瘤生长抑制率（TGI）为32.8%。将FAPxCD40-2的剂量进一步提高到13.92mpk后，TGI为46.9%，其抗肿瘤活性并没有明显增强，表明其CD40激动剂活性可能已经达到了一个平台期。然而，FAPxCD40-4则打破这一状态，在1.3mpk剂量时的TGI达到92%，表现出良好的抗肿瘤反应。除此之外，研究发现FAPxCD40-4耐受性也较为良好。

FAPxCD40-4作为一种四价FAPxCD40 BsAb，具有高效的CD40激动剂活性，和优化的治疗窗。

STING激动剂：ADU-S100

目前，应用CLDN18.2/CD3-BiTEs的免疫疗法已在胰腺癌中显示出临床活性。然而，只有少数患者能从中获益，大多数患者会产生获得性耐药。STING激动剂可促进干细胞样中枢记忆CD8+T细胞的形成，增强抗肿瘤反应。本研究旨在探讨STING激动剂联合CLDN18.2/CD3-BiTEs方案的协同作用及相关机制2。

采用单细胞RNA测序和流式细胞术检测PDX小鼠模型的肿瘤免疫反应，以揭示STING激动剂ADU-S100优化CLDN18.2/CD3-BiTEs（IBI389）作用的潜在分子机制。

结果显示，在胰腺导管腺癌（PDAC）类器官中，IBI389诱导了强效的特异性细胞毒性，CLDN18.2抗体在体外的类器官-免疫共培养模型中促进CD3+T细胞与肿瘤细胞结合，从而形成了免疫突触（IS）。结果显示，IBI389单药治疗可以明显抑制小鼠模型中的肿瘤生长，并提高体内存活率。研究还发现，STING激动剂ADU-S100在体内外可显著诱导TCF1+PD-1+干细胞样CD8+T细胞的富集，从而增强IBI389的治疗效果。除此之外，研究在IBI389联合ADU-S100治疗的PDX小鼠模型和hCD3e KPC小鼠模型中，观察到了更多的TCF1+PD-1+干细胞样CD8+T细胞、CD4+CD127+记忆T细胞、CD8+CD127+记忆T细胞，而CD4+PD-1+Tim-3+耗竭T细胞、CD8+PD-1+Tim-3+耗竭T细胞和CD4+CD25+Treg细胞数目相对较少。

该研究表明，胰腺肿瘤可能通过诱导免疫抑制性肿瘤微环境的来逃避免疫反应。在小鼠中，STING激动剂ADU-S100联合CLDN18.2 BiTEs增加了干细胞样记忆CD8+T细胞和干细胞样记忆CD4+T细胞的比例，同时降低了胰腺肿瘤中调节性和耗竭T细胞的比例。未来，将针对PDAC免疫联合治疗进行更加深入的探究。

LILRB4 x CD3 T细胞接合剂：ATG-102

当前，急性髓系白血病（AML）是成人最常见的急性白血病类型，但临床对于AML的治疗，尤其是急性单核细胞性白血病的治疗效果仍然不佳。随着肿瘤领域研究的不断深入，T细胞衔接器（TCE）已经广泛用于治疗血液系统恶性肿瘤，例如B细胞白血病和多发性骨髓瘤。然而，由于长期缺乏只表达于AML和白血病干细胞（LSC）而不表达于正常造血干细胞（HSC）的理想靶抗原，TCE用于AML治疗的发展受到了一定阻碍。已有研究表明，白细胞免疫球蛋白样受体B4（LILRB4）是一种属于LILR家族的抑制性受体，在单核细胞M4/M5 AML亚型和LSC上高度且有限地表达，但在正常HSC上不表达，因此，LILRB4成为TCE的理想靶点。基于此，研究提出了一种新型LILRB4 x CD3+T细胞接合剂，能够靶向LILRB4的两个不重叠表位，用于治疗单核细胞AML3。

将高亲和力抗CD3单链变量片段（scFv）引入LILRB4单抗重链的铰链区域，构建ATG-102。研究针对结合表位、亲和力、T细胞活化、T细胞依赖性细胞毒性（TDCC）和细胞因子释放等方面，对ATG-102进行了分析，并通过小鼠模型评估了ATG-102在体内的抗肿瘤效果。

结果显示，在LILRB4铰链前，ATG-102与CD3+T细胞的结合能力有限，但当LILRB4+THP-1+细胞存在时，ATG-102可以强烈激活原代T细胞，进而上调了T细胞活化的早期标志物CD69和晚期标志物CD25。结果显示，ATG-102能够针对LILRB4+高表达THP-1+细胞诱导出强大的TDCC，并在小鼠模型中表现出强大的抗肿瘤疗效。

ATG-102表现出了对LILRB4三价双表位识别作用，有条件地重定向和激活T细胞，以识别和杀死单核 AML 细胞，在体内外表现出显著的抗肿瘤效果,且 CRS 风险较低。

三特异性抗体：KA-3003

目前，免疫治疗通过阻断PD-1/PD-L1信号通路彻底改变了晚期实体瘤的治疗格局。然而，临床应用PD-1抗体治疗前列腺癌患者的实际效果一般。面对前列腺癌领域的重大治疗需求，研究者开发了一种针对PSMA、CD28和4-1BB的三特异性抗体KA-3003，用于增强肿瘤微环境中的T细胞活化。KA-3003对PSMA表现出高亲和力，对CD28和CD137表现出相对较低的亲和力。在PBMC人源化免疫缺陷小鼠肿瘤模型中，无论有或没有 PD-1 抑制剂，KA-3003 都能有效抑制 22Rv1 肿瘤的生长。此外，研究在高浓度、低pH、反复冻融、高温等不同条件下对KA-3003进行了评估分析，KA-3003 既不聚集也不降解。KA-3003在前列腺癌治疗领域展现了广阔的前景4。

双特异性抗体：KA-3007、KA-3004、KA-3001

CD28是T细胞表达的共刺激分子，通常缺乏在肿瘤细胞上表达的配体，而B7H3在各种实体瘤中高表达。基于此，研究开发了一种名为KA-3007的双特异性抗体（BsAb），可以靶向B7H3和CD28以激活肿瘤微环境中的T细胞。KA-3007对B7H3亲和力较高，对CD28的亲和力相对较低。在PBMC人源化免疫缺陷小鼠肿瘤模型中，无论有或没有 PD-1 抑制剂，KA-3007 都能有效抑制 NCI-H292 肿瘤的生长。除此之外，研究还在高浓度、低pH、反复冻融、高温等不同条件下对KA-3007进行了评估，结果显示其既不聚集也不降解。研究表示，KA-3007有望为实体瘤领域带来新的治疗选择5。

双特异性抗体KA-3004可以靶向PD-L1和4-1BB以增强肿瘤微环境中的T细胞功能。KA-3004 以高亲和力与 PD-L1 结合，阻断 PD-1 和 PD-L1 的相互作用，并与T细胞上表达的4-1BB结合。在PBMC人源化免疫缺陷小鼠肿瘤模型中，KA-3004可有效抑制表达PD-L1的NCI-H292肿瘤的生长。除此之外，研究在高浓度、低pH、反复冻融、高温等不同条件下对KA-3004进行了评估分析，KA-3004既没有出现聚集，也没有出现降解6。

KA-3001是靶向PSMA和CD28的双特异性抗体，可以增强肿瘤微环境中T细胞的活化。KA-3001对PSMA亲和力较高，对CD28的亲和力相对较低。在PBMC人源化免疫缺陷小鼠肿瘤模型中，无论有或没有 PD-1 抑制剂，KA-3001 都能有效抑制 22Rv1 肿瘤的生长。除此之外，研究在高浓度、低pH、反复冻融、高温等不同条件下对KA-3001进行了评估分析，BsAb 既不聚集也不降解。研究表示，KA-3001或为前列腺癌领域带来新的治疗策略7。

参考文献：

[1]12366/12.Balancing efficacy and toxicity of a fibroblast activation protein dependent tetravalent CD40 agonist antibody for cancer therapy.2024 AACR.

[2]2367/13.STING agonist ADU-S100 improves the antitumor response of CLDN18.2/CD3 BiTEs by enhancing stem-like tumor-reactive CD8+ T cells in pancreatic adenocarcinoma.2024 AACR.

[3]2372/18.ATG-102, a novel LILRB4 x CD3 T cell engager, targeting two nonoverlapping epitopes of LILRB4, for the treatment of monocytic AML.2024 AACR.

[4]2378/24.The triple-specific antibody KA-3003, targeting PSMA, CD28, and 4-1BB, is developed for the treatment of prostate cancer by enhancing T cell activity within the tumor.2024 AACR.

[5]2379/25.The bispecific antibody KA-3007 against B7H3 and CD28 enhances T cell activation in solid tumors.2024 AACR.

[6]2380/26.The bispecific antibody KA-3004, targeting PD-L1 and 4-1BB, is designed to enhance anti-tumor activity.2024 AACR.

[7]2381/27.The bispecific antibody KA-3001, targeting PSMA and CD28, specifically enhances T cell activation within prostate tumors.2024 AACR.

编辑：Cassie

审校：Faline

排版：Faline

执行：Uni

本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。