Nature子刊：王双喜/李鹏/董波发现他汀类药物改善心脏内皮功能

射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）与内皮功能障碍有关。之前曾报道过，他汀类药物通过抑制microRNA-133a（miR-133a）来预防内皮功能障碍。本研究旨在研究他汀类药物对HFpEF的影响和潜在机制。

2024年4月5日，山东大学、新乡医学及山东第一医科大学等多单位合作，王双喜、李鹏及董波共同通讯在Nature Communications发表题为“Statins improve cardiac endothelial function to prevent heart failure with preserved ejection fraction through upregulating circRNA-RBCK1”的研究论文，该研究表明他汀类药物上调环状RNA（circRNA-RBCK1）的表达，该环状RNA与与蛋白激酶C-1相互作用的环状B-盒卷曲螺旋蛋白（RBCK1）基因共转录。

他汀类药物可增加激活蛋白2 α（AP-2α） 的转录活性以及circRNA-RBCK1和 miR-133a之间的相互作用。此外，AP-2α 直接与内皮细胞中的RBCK1基因启动子相互作用。在体内，洛伐他汀在HFpEF下改善雄性小鼠的舒张功能，HFpEF下通过内皮AP-2α或circRNA-RBCK1的丧失功能消除。这项研究表明，他汀类药物上调AP-2α/circRNA-RBCK1信号传导以抑制心脏内皮细胞中的 miR-133a并预防HFpEF的舒张功能障碍。

射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）是目前世界上最普遍的心力衰竭形式。尽管HFpEF的临床特征有些异质性，但舒张功能障碍是最重要的特征之一。内皮功能障碍，以内皮来源的一氧化氮（NO）缺乏为特征，被评估为对各种刺激的血管舒张反应不足。除了血管内皮细胞外，心脏中的内皮细胞在HFpEF中的作用也值得考虑。因此，靶向心脏内皮细胞的药物在临床上预防HFpEF将具有相当大的意义。

他汀类药物通过四氢生物蝶呤（BH4）介导的内皮NO合酶（eNOS）再偶联提高NO生物利用度，抑制心内膜心肌炎症，降低心肌细胞静息张力。还报道了他汀类药物通过靶向GTP 环水解酶 1（GTPCH1）抑制血管内皮细胞中miRNA-133a异位表达以预防内皮功能障碍。考虑到内皮功能障碍在多种心血管疾病中的重要性，研究认为他汀类药物通过抑制心脏内皮细胞中的miR-133a上调GTPCH1基因表达以预防HFpEF的心脏内皮功能障碍。

非编码RNA，如环状RNA（circRNA），首先在病毒中被检测为共价闭环RNA，在真核转录组中显示出复杂的组织和阶段特异性表达。许多circRNA已被确定为通过circRNA-miRNA双链体调节疾病进展的功能分子，这使得circRNA能够充当“miRNA海绵”并防止miRNA靶向降解mRNA。它促使假设他汀类药物介导的心脏内皮细胞中的miR-133a抑制是由作为海绵的circRNA驱动的。

在这项工作中，假设他汀类药物通过circRNA介导的miR-133a抑制来预防心脏内皮功能障碍以改善舒张功能。在这里，研究报道了他汀类药物，如洛伐他汀，激活转录因子激活蛋白2 α（AP-2α）以增加hsa_circRNA_102979基因表达，从而结合miR-133a上调心脏内皮细胞中GTPCH1基因表达。通过这种方式，他汀类药物可改善舒张功能障碍以预防HFpEF。

他汀类药物增加内皮细胞中circRNA-RBCK1基因的表达（图源自Nature Communications）

总之，他汀类药物激活AP-2α上调circRNA-RBCK1基因表达，以抑制心脏内皮细胞中的 miR-133a。通过这种方式，他汀类药物通过GTPCH1/BH4/eNOS信号转导改善舒张功能以预防 HFpEF。因此，该研究将为研究AP-2α和circRNA-RBCK1在心脏内皮功能障碍中的作用开辟新的途径，并通过靶向AP-2α或circRNA-RBCK1（如洛伐他汀）为HFpEF患者提供药物设计的一些见解。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-024-47327-z