前沿 | 《细胞》子刊：科学家找到预防脑损伤潜在新靶点

▎药明康德内容团队编辑

创伤性脑损伤（TBI）是导致神经退行性疾病的主要环境风险因素，最近的研究发现，TBI与神经毒性蛋白tau、TDP-43和β淀粉样蛋白的病理性蓄积有关，会导致进行性神经退行性疾病，包括慢性创伤性脑病（CTE）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）、阿尔茨海默病和其他痴呆症。据报道，单次中度至重度的TBI会使患者患痴呆的风险增加4倍，但目前的手术和药物干预很大程度上并不能缓解TBI造成的后果。

近期，南加州大学的科学家们使用实验室培养的大脑类器官深入探究了为什么TBI会增加患者患上神经退行性疾病的风险，以及可以通过什么方式降低这种风险。相关研究成果已发表在《细胞》杂志子刊Cell Stem Cell上。

为了获得创伤性脑损伤模型，研究人员利用人类患者来源的干细胞在实验室中制造出了具有基本大脑结构的类器官，然后用高强度的超声波在类器官中制造出类似创伤性脑损伤的破坏。研究人员发现，尽管这种方法制造出的模型不能全面模拟TBI，但也重现了在真实TBI患者中观察到的关键病理变化，包括神经元死亡、tau磷酸化和TDP-43蛋白的病理学改变。

令研究人员感到意外的是，TDP-43蛋白功能障碍在脑损伤后的早期阶段就驱动了神经元的死亡，并且深层兴奋性神经元比上层皮质神经元更容易受损，从而引起TDP-43功能障碍。此外，用ALS或额颞叶痴呆患者来源的干细胞制造出的类器官比用健康人来源的干细胞制造的类器官具有更高水平的TDP-43功能障碍，这使得他们的神经细胞在受伤后更容易出现功能障碍和死亡。也就是说，创伤性脑损伤可能会增加有遗传倾向的患者罹患这些疾病的风险。

▲该研究的实验设计图（图片来源：参考资料[1]）

为了寻找能够保护这些神经元免受TBI影响的方法，研究人员从TBI损伤期间基因表达的变化为切入点，希望能找到潜在的治疗靶点。利用基于CRISPR的全基因筛选技术，他们发现了一种名为KCNJ2的基因可能是潜在的治疗靶点，这种基因编码一种通道蛋白，这些蛋白通道能够选择性地允许钾通过细胞膜，帮助肌肉收缩和放松。

当研究人员敲除ALS患者和非ALS患者来源的干细胞制造的大脑类器官中的KCNJ2基因，然后使用高强度超声波进行破坏时，这些细胞能够免受TDP-43功能障碍的影响，并且更有可能存活。在小鼠实验中，研究人员在制造TBI前给予小鼠能够抑制KCNJ2表达的化学物质，其大脑中功能失调的TDP-43蛋白水平低于未接受化学物质的小鼠，且在受伤后的运动功能恢复也更好。尽管这些差异在统计学上并不显著，但研究人员认为抑制KCNJ2可以有效减少体外和体内TBI后的急性TDP-43损伤和退行性反应。

该团队表示，他们下一步的研究计划包括探索抑制KCNJ2基因的安全性和耐受性，并深入研究抑制KCNJ2基因预防TBI的作用机制。该研究的共同通讯作者Justin K. Ichida教授指出，抑制KCNJ2基因有潜力治疗TBI，或作为运动员和其他TBI高危人群的预防措施。

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参考资料：

[1] Lai JD, Berlind JE, Fricklas G, Lie C, Urenda JP, Lam K, Sta Maria N, Jacobs R, Yu V, Zhao Z, Ichida JK. KCNJ2 inhibition mitigates mechanical injury in a human brain organoid model of traumatic brain injury. Cell Stem Cell. 2024 Apr 4;31(4):519-536.e8. doi: 10.1016/j.stem.2024.03.004. PMID: 38579683.

[2] Organoids reveal how to protect the brain against dementia and ALS following traumatic injury, according to USC Stem Cell study. Retrieved April 13, 2024, from https://stemcell.keck.usc.edu/organoids-reveal-how-to-protect-the-brain-against-dementia-and-als-following-traumatic-injury/

[3] Gene suppression prevents some types of brain damage in mice and human organoids. Retrieved April 13, 2024, from https://www.fiercebiotech.com/research/gene-suppression-prevents-some-types-tbi-damage-mice-and-cells-highlighting-potential

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