国产HER2双抗ADC在AACR“大放异彩”

4月10日，康宁杰瑞宣布，公司在2024AACR年会上以壁报形式公布了HER2双抗偶联药物JSKN003在澳大利亚治疗HER2表达晚期实体瘤的Ⅰ期临床研究数据。

摘要编号：CT179

展示地点：Poster Section 48

主要研究者：Claire Beecroft

壁报展示时间：美国东部时间2024年4月9日早上9:00 - 12:30

JSKN003-101是一项在澳大利亚进行的开放、多中心、剂量递增和剂量扩展Ⅰ期临床研究，旨在评估JSKN003治疗晚期实体瘤的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和初步有效性，并确定Ⅱ期推荐剂量（RP2D）。本次AACR会议上报道的是该项研究中剂量递增期（Ⅰa）研究数据。

研究共有32例患者入组，在剂量递增期分7个剂量组（1.0 - 8.4 mg/kg）接受每3周1次的JSKN003单药治疗。其中ECOG PS评分0分、1分、2分患者占比分别为46.9%、46.9%和6.3%。HER2（IHC）1+、2+和3+患者占比分别为28.1%、50.0%和21.9%。患者按瘤种分布：乳腺癌（46.9%）、卵巢癌（15.6%）、膀胱癌（9.4%）、肺癌（6.3%）、食道癌（3.1%）、胃癌（3.1%）、头颈肿瘤（3.1%）及其他瘤种（12.5%）。62.5%的患者既往接受过3线及以上系统治疗。

有效性：

截至数据截止日期2024年3月15日，32例患者的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为56.3%（95%CI：37.7%，73.6%）和90.6%（95%CI：75.0%，98.0%），IHC 1+、2+和3+患者的ORR分别为66.7%（6/9）、37.5%（6/16）和85.7%（6/7）。其中HER2阳性乳腺癌患者ORR为 100%（5/5），HER2低表达乳腺癌患者ORR为50%（5/10）。

安全性：

治疗相关不良事件（TRAEs）发生27例（84.4%），4例患者（12.5%）发生3级TRAE，1例患者（3.1%）发生2级间质性肺炎（7.3mg/kg组）。发生率超过10%的所有级别常见TRAE为：腹泻（62.5%）、恶心（53.1%）、疲乏（21.9%）、呕吐（21.9%）、食欲减退（18.8%）、腹痛（12.5%）、困倦（12.5%）和脱发（12.5%）。血液学毒性发生率极低。无TRAE导致的死亡或终止治疗。所有患者均已完成剂量限制性毒性（DLT）观察期，未发生DLT事件，研究未达到最大耐受剂量（MTD）。

PK:

JSKN003暴露量随剂量增加而增加，6.3 mg/kg的平均半衰期约为5天。多次给药后有一定的蓄积，6.3 mg/kg剂量下JSKN003平均蓄积比约为1.3。游离毒素的暴露量显著低于JSKN003，其6.3mg/kg的Cmax为1.21ng/ml，提示JSKN003在体内循环系统中稳定性较好。

结论：JSKN003在既往经多线系统治疗的晚期/转移性实体瘤患者中耐受性和安全性良好，且显示出令人鼓舞的初步抗肿瘤活性。血液毒性和间质性肺病（ILD）的发生率很低（仅1例患者发生2级ILD）。截至数据截止日期，所有患者均已完成剂量限制性毒性（DLT）观察期，未发生DLT事件，MTD尚未达到。

JSKN003是康宁杰瑞利用特有的糖定点偶联平台研发的HER2双抗ADC，将抗体分子KN026重链糖基经过点击化学反应，获得DAR值约为4的定点修饰抗体偶联物，相比同类药物具有更强的内吞活性、旁观者效应和更好的血清稳定性，有效地扩大了治疗窗。

目前JSKN003正在澳大利亚和中国开展多项临床研究，针对HER2低表达乳腺癌适应症已在国内进入Ⅲ期临床阶段。

2023年11月，康宁杰瑞公布JSKN003在澳大利亚进行的治疗HER2表达晚期实体瘤的I期临床研究的初步结果：在30例至少经过一次肿瘤评估患者中，整体ORR为46.7%，DCR为90%。其中HER2高表达乳腺癌患者的ORR为75%、HER2低表达乳腺癌患者的ORR为40%。

2023年12月4日，康宁杰瑞宣布，HER2双抗偶联药物JSKN003治疗晚期HER2低表达乳腺癌的Ⅲ期临床研究（编号：JSKN003-302）完成首例患者给药。

JSKN003-302是一项在不可切除局部晚期或转移性HER2低表达乳腺癌患者中进行的多中心、随机对照、Ⅲ期临床研究，计划入组400例受试者，按照1:1的比例随机，旨在比较JSKN003与研究者选择化疗在上述人群中的疗效和安全性。主要研究终点为由盲态独立中心（BICR）评价的无进展生存期（PFS）。

在双抗ADC领域，国产药企布局较少，研发比较稀缺，仅有少数国产双抗ADC进入临床阶段，以HER2双抗ADC为主，包括康宁杰瑞JSKN-003、轩竹生物XZP-KM501、正大天晴TQB2102。

KM501是轩竹生物通过Mebs-Ig平台开发的一款靶向HER2两个不同结构域的双抗ADC，适用于治疗HER2阳性/表达、扩增或突变的局部晚期/转移性实体瘤，包括HER2低表达的相关晚期肿瘤。该候选药物于今年3月获得中国国家药品监督管理局批准开展临床试验，目前正处于临床I期单药爬坡阶段。

TQB2102是正大天晴开发一种靶向 HER2 两个非重叠表位ECD2及ECD4的ADC，目前处于临床Ⅰ期。

尽管当前在研的国产双抗 ADC 管线不多，却正在以新风口之势迅速崛起，而且瞄准的适应症市场潜力十足，显示出大药潜质。期待后续更多国产药企参与进来。
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