4月10日,康宁杰瑞宣布,公司在2024AACR年会上以壁报形式公布了HER2双抗偶联药物JSKN003在澳大利亚治疗HER2表达晚期实体瘤的Ⅰ期临床研究数据。
摘要编号:CT179
展示地点:Poster Section 48
主要研究者:Claire Beecroft
壁报展示时间:美国东部时间2024年4月9日早上9:00 - 12:30
JSKN003-101是一项在澳大利亚进行的开放、多中心、剂量递增和剂量扩展Ⅰ期临床研究,旨在评估JSKN003治疗晚期实体瘤的安全性、耐受性、药代动力学(PK)和初步有效性,并确定Ⅱ期推荐剂量(RP2D)。本次AACR会议上报道的是该项研究中剂量递增期(Ⅰa)研究数据。
研究共有32例患者入组,在剂量递增期分7个剂量组(1.0 - 8.4 mg/kg)接受每3周1次的JSKN003单药治疗。其中ECOG PS评分0分、1分、2分患者占比分别为46.9%、46.9%和6.3%。HER2(IHC)1+、2+和3+患者占比分别为28.1%、50.0%和21.9%。患者按瘤种分布:乳腺癌(46.9%)、卵巢癌(15.6%)、膀胱癌(9.4%)、肺癌(6.3%)、食道癌(3.1%)、胃癌(3.1%)、头颈肿瘤(3.1%)及其他瘤种(12.5%)。62.5%的患者既往接受过3线及以上系统治疗。
有效性:
截至数据截止日期2024年3月15日,32例患者的客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)分别为56.3%(95%CI:37.7%,73.6%)和90.6%(95%CI:75.0%,98.0%),IHC 1+、2+和3+患者的ORR分别为66.7%(6/9)、37.5%(6/16)和85.7%(6/7)。其中HER2阳性乳腺癌患者ORR为 100%(5/5),HER2低表达乳腺癌患者ORR为50%(5/10)。
安全性:
治疗相关不良事件(TRAEs)发生27例(84.4%),4例患者(12.5%)发生3级TRAE,1例患者(3.1%)发生2级间质性肺炎(7.3mg/kg组)。发生率超过10%的所有级别常见TRAE为:腹泻(62.5%)、恶心(53.1%)、疲乏(21.9%)、呕吐(21.9%)、食欲减退(18.8%)、腹痛(12.5%)、困倦(12.5%)和脱发(12.5%)。血液学毒性发生率极低。无TRAE导致的死亡或终止治疗。所有患者均已完成剂量限制性毒性(DLT)观察期,未发生DLT事件,研究未达到最大耐受剂量(MTD)。
PK:
JSKN003暴露量随剂量增加而增加,6.3 mg/kg的平均半衰期约为5天。多次给药后有一定的蓄积,6.3 mg/kg剂量下JSKN003平均蓄积比约为1.3。游离毒素的暴露量显著低于JSKN003,其6.3mg/kg的Cmax为1.21ng/ml,提示JSKN003在体内循环系统中稳定性较好。
结论:JSKN003在既往经多线系统治疗的晚期/转移性实体瘤患者中耐受性和安全性良好,且显示出令人鼓舞的初步抗肿瘤活性。血液毒性和间质性肺病(ILD)的发生率很低(仅1例患者发生2级ILD)。截至数据截止日期,所有患者均已完成剂量限制性毒性(DLT)观察期,未发生DLT事件,MTD尚未达到。
JSKN003是康宁杰瑞利用特有的糖定点偶联平台研发的HER2双抗ADC,将抗体分子KN026重链糖基经过点击化学反应,获得DAR值约为4的定点修饰抗体偶联物,相比同类药物具有更强的内吞活性、旁观者效应和更好的血清稳定性,有效地扩大了治疗窗。
目前JSKN003正在澳大利亚和中国开展多项临床研究,针对HER2低表达乳腺癌适应症已在国内进入Ⅲ期临床阶段。
2023年11月,康宁杰瑞公布JSKN003在澳大利亚进行的治疗HER2表达晚期实体瘤的I期临床研究的初步结果:在30例至少经过一次肿瘤评估患者中,整体ORR为46.7%,DCR为90%。其中HER2高表达乳腺癌患者的ORR为75%、HER2低表达乳腺癌患者的ORR为40%。
2023年12月4日,康宁杰瑞宣布,HER2双抗偶联药物JSKN003治疗晚期HER2低表达乳腺癌的Ⅲ期临床研究(编号:JSKN003-302)完成首例患者给药。
JSKN003-302是一项在不可切除局部晚期或转移性HER2低表达乳腺癌患者中进行的多中心、随机对照、Ⅲ期临床研究,计划入组400例受试者,按照1:1的比例随机,旨在比较JSKN003与研究者选择化疗在上述人群中的疗效和安全性。主要研究终点为由盲态独立中心(BICR)评价的无进展生存期(PFS)。
在双抗ADC领域,国产药企布局较少,研发比较稀缺,仅有少数国产双抗ADC进入临床阶段,以HER2双抗ADC为主,包括康宁杰瑞JSKN-003、轩竹生物XZP-KM501、正大天晴TQB2102。
KM501是轩竹生物通过Mebs-Ig平台开发的一款靶向HER2两个不同结构域的双抗ADC,适用于治疗HER2阳性/表达、扩增或突变的局部晚期/转移性实体瘤,包括HER2低表达的相关晚期肿瘤。该候选药物于今年3月获得中国国家药品监督管理局批准开展临床试验,目前正处于临床I期单药爬坡阶段。
TQB2102是正大天晴开发一种靶向 HER2 两个非重叠表位ECD2及ECD4的ADC,目前处于临床Ⅰ期。
尽管当前在研的国产双抗 ADC 管线不多,却正在以新风口之势迅速崛起,而且瞄准的适应症市场潜力十足,显示出大药潜质。期待后续更多国产药企参与进来。
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