背靠背两篇Nature论文：转录因子FOXO1可增强CAR-T细胞抗癌活性，延长其寿命

撰文丨王聪

编辑 | 王多鱼

排版 | 水成文

T细胞是一种免疫细胞，能够识别和杀死病原体以保护宿主。癌症通常能够逃逸自身免疫系统。而CAR-T细胞疗法，通过对患者自身的T细胞进行基因工程改造，从而实现对癌细胞的识别和杀伤，目前，FDA已经批准了多款CAR-T细胞疗法上市，用于治疗白血病和淋巴瘤等血液类肿瘤。

然而，超过50%的对CAR-T细胞疗法有反应的癌症患者最终仍会复发，其中一个原因是CAR-T细胞通常难以在患者体内存活足够长的时间以完全清除肿瘤细胞。而那些被CAR-T细胞疗法治愈的癌症患者，通常拥有存活时间更长、更成功地对抗癌细胞的CAR-T细胞。

为了确定是什么帮助CAR-T细胞存活更长时间，研究人员希望了解记忆T细胞背后的生物学原理。记忆T细胞是一种自然产生的T细胞，其目的是持续和保持功能。之前在小鼠中的研究发现，FOXO1蛋白能够促进记忆T细胞的形成，但其在人类T细胞或CAR-T细胞中的是否也发挥这一作用，仍有待进一步研究。

2024年4月10日，Nature期刊背靠背发表了两篇论文，这两项研究殊途同归，都证实了转录因子FOXO1能够增强CAR-T细胞活力，防止其耗竭，从而增强其抗肿瘤活性。

第一篇论文来自宾夕法尼亚大学和斯坦福大学的研究团队，论文题为：FOXO1 is a master regulator of memory programming in CAR T cells 。

该研究证明，转录因子FOXO1负责促进人类CAR-T细胞的记忆，并抑制其耗竭，从而增强其抗肿瘤活性。该研究还发现，FOXO1活性与接受CAR-T细胞或肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗的患者的积极临床结果相关。
该研究证实了过表达FOXO1可以增加人类CAR-T细胞的抗肿瘤活性，并强调了记忆重编程作为一种广泛应用的方法来优化治疗性T细胞状态。这一发现有助于改进CAR-T细胞疗法的设计，从而惠及更多的癌症患者。

为了进一步了解FOXO1在人类CAR-T细胞中的作用，研究团队使用CRISPR基因编辑技术敲除了FOXO1基因。他们发现，在缺乏FOXO1的情况下，人类CAR-T细胞失去了形成健康记忆T细胞或小鼠模型中抵抗癌症的能力，这一发现支持了FOXO1调控T细胞记忆和抗肿瘤活性的观点。

接下来，研究团队在CAR-T细胞中过表达FOXO1，这激活了T细胞记忆相关基因，并增强了CAR-T细胞在动物模型中持久和抵抗癌症的能力。相比之下，当过表达了另一种不记忆促进因子TCF1（由TCF7基因编码）时，CAR-T细胞活性没有改善，这表明FOXO1在促进T细胞寿命方面发挥着更独特的作用。

重要的是，研究团队对接受CAR-T细胞疗法或肿瘤浸润淋巴细胞疗法（TIL）的患者进行分析，结果显示，FOXO1活性与患者的积极临床结果相关。这强调了FOXO1在癌症免疫治疗中的临床相关性。

总的来说，这项研究证明了过表达FOXO1可以增加人类CAR-T细胞疗法的抗肿瘤活性，并强调记忆重编程是优化治疗性T细胞状态的一种广泛适用的方法。

研究团队将CAR-T细胞比作灯泡，CAR-T细胞经常会因疲劳和持久性差而耗竭，就像灯泡没电了。而该研究表明，一种名为FOXO1的转录因子通过激活那些抵抗疲劳、促进持久性和增强CAR-T细胞抗肿瘤活性的基因，来保持CAR-T细胞活力，就像给灯泡重新通电。

第二篇论文来自墨尔本大学的研究团队，论文题为：FOXO1 enhances CAR T cell stemness, metabolic fitness and efficacy。

该研究通过不同的方法得出了相同的结论。该团队原本在研究IL-15在CAR-T细胞治疗中的效果，IL-15已经在一些临床试验中与CAR-T细胞疗法共同使用。研究团队发现，IL-15有助于将T细胞转变为干细胞样状态，然而，这也可能导致CAR-T停在这一状态，而不是继续成熟以对抗癌症。

研究团队进一步分析了IL-15作用下的CAR-T细胞中的基因表达情况，结果发现，IL-15激活了FOXO1相关基因。基于这一发现，研究团队对CAR-T细胞进行了改造，使其高表达FOXO1，结果显示，这让CAR-T细胞变得更像干细胞，但能够成熟并对抗癌症，而且不易耗竭，能够在小鼠体内持续更长时间。

研究团队表示，在癌症患者中验证过表达FOXO1的CAR-T细胞疗法可能相当简单。他们已经开始与临床研究人员讨论了可行性，该临床试验可能会在两年内开始。

值得一提的是，2024年4月9日，华中科技大学同济医学院附属同济医院王世宣教授团队等在Nature Aging期刊发表了题为：Spatiotemporal transcriptomic changes of human ovarian aging and the regulatory role of FOXP1 的研究论文。

该研究发现，FOXP1是卵巢衰老的核心保护因子，其会随着年龄的增长而衰退，这一发现为人类卵巢衰老的机制和潜在治疗靶点提供了宝贵的启发。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07300-8

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07242-1

https://www.nature.com/articles/s43587-024-00607-1