肝癌转化及围手术期治疗进展

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肝癌转化治疗

转化治疗是指不适合手术切除的肝癌患者，经过干预后获得适合手术切除的机会。转化治疗的方法主要包括针对肿瘤学不可切除的因素进行的肿瘤学转化和针对外科学不可切除的因素进行的外科学转化（例如剩余肝脏体积 [FLR] 转化）。

肿瘤学转化

肝癌系统抗肿瘤治疗领域的快速发展和疗效提升进一步促进了肝癌联合治疗模式的发展，系统抗肿瘤治疗已成为转化应用的重要手段。目前指南和共识一致优先推荐PD-1/PD-L1单抗联合抗血管生成药物或联合CTLA-4单抗用于不可切除或晚期肝癌一线治疗，相应的联合方案主要有：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（基于IMbrave150研究）、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（基于CARES-310研究）、信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物（基于ORIENT-32研究）和曲美木单抗联合度伐利尤单抗（基于HIMALAYA研究）。

目前肝癌转化治疗研究多为单臂、小样本探索性临床试验，仍亟需高级别循证医学证据支持。从转化切除的角度评估系统性治疗方案，最重要的考量因素是客观缓解率（ORR）和缓解方式，包括肿瘤进展率、到达缓解时间、病灶缓解持续时间和缓解的深度。CARES-310研究显示，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（双艾方案）的中位OS长达22.1个月，成为目前所有肝癌一线治疗领域的前瞻性、随机对照多中心III期研究中获得最长中位OS数据的治疗方案[1]。从转化切除的角度考量，双艾方案的中位至缓解时间（mTTR）仅为1.9个月，快速起效，有助于减少转化治疗的暴露时间从而降低不良反应发生率；基于mRECIST评估的ORR为33.1%，意味着有近1/3的患者可获得肿瘤缓解；靶病灶缩小率高达72.8%，意味着接受双艾治疗的患者有很高的肿瘤缩小或降期的概率，更利于后期治疗；期中分析时的中位缓解持续时间（mDoR）为14.8 个月（RECIST v1.1），较长的缓解持续时间给后续治疗提供较长的窗口期；基于mRECIST评估的疾病控制率（DCR）为78.3 %；疾病进展率（PD）率为16.2 %，提示接受双艾方案治疗的患者出现肿瘤进展的概率仅为16.2 %。此外，对手术安全性的影响也是转化治疗的重要评估因素。手术前，小分子靶向药物（如阿帕替尼等）应停药1-2周以上，PD-1/PD-L1抑制剂应停药2-4周以上，贝伐珠单抗应停药＞6周。从手术安全性的角度考量，免疫检查点抑制剂联合小分子靶向药物，对手术时机及后续手术安全性影响小。综上，双艾方案具有起效快、缓解率高、缓解程度深、缓解持续时间长、进展率低、安全性好的特点。

经动脉介入治疗（如：经动脉化疗栓塞[TACE]、肝动脉灌注化疗[HAIC]等）在缩小肿瘤、控制癌栓、改善预后等方面具有较好的效果，在肝癌转化应用中具有重要意义。

TACE在转化治疗中的作用已有许多探索，并获得广泛认可。例如，一项真实世界研究（CHANCE001）显示：对于不可切除肝癌，TACE联合PD-1/PD-L1单抗和酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗的临床疗效优于单用TACE治疗，ORR显著提高（60.1% vs 32.0%，P<0.001，mRECIST）[2]。另一项真实世界研究（CHANCE2211）显示：TACE联合卡瑞利珠单抗和阿帕替尼治疗不可切除肝癌的疗效也优于单纯TACE治疗，ORR显著提高（59.5% vs 37.4%，P=0.002， mRECIST）[3]。2023年ASCO报道的一项前瞻性单臂II期研究显示：TACE联合卡瑞利珠单抗及多纳非尼治疗不可切除肝癌，ORR为81.3%（基于mRECIST），转化率为80%[4]。

对于肿瘤负荷较大或合并门静脉癌栓不可手术切除的肝癌患者，HAIC治疗具有较高的ORR和转化率。2023年ASCO报道的一项回顾性研究显示，HAIC联合卡瑞利珠单抗+仑伐替尼的ORR为56.3%（基于RECIST 1.1标准），转化率为31.25%[5]。来自中山大学肿瘤防治中心的一项HAIC联合卡瑞利珠单抗和阿帕替尼治疗巴塞罗那（BCLC）C期肝癌的前瞻性II期研究（TRIPLET研究）显示，三联疗法的ORR高达77.1%（基于RECIST v1.1）和88.6%（基于mRECIST），转化率达17.1%[6]。

剩余肝脏体积（FLR）转化

通常认为实施肝癌手术切除的必要条件包括：肝功能Child-Pugh A级、ICG R15<30%；FLR占标准肝脏体积（SLV）的40%以上（伴有慢性肝病、肝实质损伤或肝硬化者）或30%以上（无肝纤维化或肝硬化者）。有功能的FLR不足是肝癌外科学无法手术切除的重要原因。对于这类患者，转化治疗的目标就是把有功能的FLR不足转变为有功能的FLR足够，具体方式包括门静脉栓塞术（PVE）和联合肝实质分隔和门静脉结扎的二步肝切除术（ALPPS）。近年，广西医科大学第一附属医院报告了一项门静脉结扎（PVL）后序贯卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于FLR不足肝癌的转化治疗研究（PLACES研究）[7]，结果显示：经影像学评估的转化成功率达76.7%，二期肝切除术完成率达66.7%。该研究为FLR转化提供了新的治疗方案选择。

诚然，肝癌转化治疗领域的探索虽然如火如荼，并不断取得新的进展，但目前仍存在一些尚未解决的问题。 例如，目前转化治疗研究多以短期获益（如手术切除率、术后复发率等）作为主要观察指标，以长期生存作为主要研究终点的研究不多； 此外，肝癌转化切除后辅助治疗的循证依据不足。 因此，转化治疗领域的探索仍任重道远，尚需要更创新性的探索和高级别循证医学证据的支持。

肝癌围手术期治疗

围手术期治疗指围绕肝癌手术全过程的治疗，主要包括新辅助治疗、术中相关治疗以及术后辅助治疗等。

新辅助治疗

新辅助治疗是指对于适合手术切除但合并高危复发转移风险的肝癌患者，在术前进行系统抗肿瘤或局部治疗，以期减少术后复发转移的发生率。新辅助治疗适用人群包括适合手术切除但术后合并高危复发转移风险的CNLC Ib～IIa期和部分CNLC IIb、IIIa期的肝癌患者。目前肝癌新辅助治疗研究多为小样本II期临床试验，高级别循证医学证据有限。南京医科大学第一附属医院开展了一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于潜在可切除的Ⅱb-Ⅲa期肝癌围手术期治疗的前瞻性II期研究，结果显示：接受新辅助治疗的患者中，显著病理缓解率（MPR）达17.6%，完全病理缓解率（pCR）达5.9%[8]。天津医科大学肿瘤医院报告的一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于高复发风险的肝细胞癌围手术期治疗的前瞻性II期研究中，经新辅助治疗的患者R0切除率为100%，MPR率为38.5%，pCR率为7.7%[9]。近期，来自复旦大学附属中山医院的一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于具有中高复发风险的CNLC Ib-IIIa期可手术切除肝癌围手术期治疗的II/III期序贯研究结果显示：在新辅助治疗患者中，40%的患者可达到MPR，5%的患者可达到pCR[10]。

术后辅助治疗

术后辅助治疗是降低恶性肿瘤复发，提高远期生存的重要手段。术后辅助治疗的人群主要是适合手术切除且合并高危复发转移风险的肝癌患者。对于具有术后高危复发转移风险的患者，目前尚无国际标准辅助治疗方案。近年来，系统抗肿瘤治疗在肝癌辅助治疗中的研究不断深入，多项III期临床研究正处于积极探索中。例如，IMbrave 050研究（阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗vs主动监测）显示阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗可以减少28%的复发风险[11]；SHR-1210-III-325研究（卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼vs主动监测）已完成入组并预计于2024年披露研究结果；JUPIER-04（特瑞普利单抗vs安慰剂）、EMERALD-2（度伐利尤单抗联合贝伐珠单抗vs安慰剂）、KEYNOTE 937（帕博利珠单抗vs安慰剂）、CheckMate-9DX（纳武利尤单抗vs安慰剂）等研究也在积极进行中，研究结果值得期待。

总结

外科技术的进步、系统抗肿瘤治疗新模式的涌现以及局部治疗的升级等促进了肝癌转化及围手术期治疗模式的革新，也为肝癌患者的长期生存获益带来了新的契机。卡瑞利珠单抗和阿帕替尼因确切的长期生存获益已获批晚期肝癌一线治疗和二线治疗的适应症，并在肝癌新辅助治疗、术后辅助治疗、转化治疗等领域均开展了大量探索性研究，将进一步助力肝癌的全病程管理，为肝癌患者的全病程治疗提供新的选择。

内容来源： 中国医学论坛报今日肿瘤

参考文献：

[1] Qin S, Chan SL, Gu S, et al. Camrelizumab plus rivoceranib versus sorafenib as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (CARES-310): a randomised, open-label, international phase 3 study. Lancet. 2023 Sep 30;402(10408):1133-1146.

[2] Zhu H-D, Li H-L, Huang M-S, et al. Transarterial chemoembolization with PD-(L)1 inhibitors plus molecular targeted therapies for hepatocellular carcinoma (CHANCE001)[J]. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2023,8(1):58.

[3] Jin ZC, Zhong BY, Chen JJ, et al. Real-world efficacy and safety of TACE plus camrelizumab and apatinib in patients with HCC (CHANCE2211): a propensity score matching study. Eur Radiol. 2023 Dec;33(12):8669-8681.

[4] Cao Y, Zhang X, Yue Y, et al. Donafenib combined with camrelizumab and transarterial chemoembolization (TACE) as conversion therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): A prospective, single-arm, phase II study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2023,41(16_suppl):e16203.

[5] Dong W, Zhang S, Huo Z, et al. Lenvatinib in combination with PD-1 inhibitor and hepatic arterial infusion chemotherapy (HAIC) for patients with potentially resectable hepatocellular carcinoma: A retrospective analysis[J]. Journal of Clinical Oncology, 2023,41(16_suppl):e16160.

[6] Zhang TQ, Geng ZJ, Zuo MX, et al. Camrelizumab (a PD-1 inhibitor) plus apatinib (an VEGFR-2 inhibitor) and hepatic artery infusion chemotherapy for hepatocellular carcinoma in Barcelona Clinic Liver Cancer stage C (TRIPLET): a phase II study. Signal Transduct Target Ther. 2023 Oct 27;8(1):413.

[7] Zhimin Zeng, Guangzhi Zhu, Huasheng Huang, et al. Portal vein ligation followed by TKI/PD-1 (Apatinib+Camrelizumab) in conversion of HCC with inadequate future-liver-remnant with intention-to-resect (PLACES), a pilot single-arm prospective clinical trial compared with ALPPS cohort. 2022 AASLD abstract 34744.

[8] Xia Y, Tang W, Qian X, et al. Efficacy and safety of camrelizumab plus apatinib during the perioperative period in resectable hepatocellular carcinoma: a single-arm, open label, phase II clinical trial. J Immunother Cancer. 2022 Apr;10(4):e004656.

[9] Camrelizumab in combination with apatinib as a perioperative treatment for patients with hepatocellular carcinoma at high risk of recurrence: A prospective, single-arm, phase 2 study. 2023 ASCO. Poster 4120.

[10] Zhou J, Fan J, Gu F-M, et al. A phase II/III study of camrelizumab plus apatinib as perioperative treatment of resectable hepatocellular carcinoma at intermediate-high risk of recurrence: Primary results of major pathologic response from phase II stage[J]. Journal of Clinical Oncology, 2023,41(16_suppl):4126-4126.

[11] Qin S, Chen M, Cheng AL, et al. Atezolizumab plus bevacizumab versus active surveillance in patients with resected or ablated high-risk hepatocellular carcinoma (IMbrave050): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet. 2023 Nov 18;402(10415):1835-1847.

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◆崔伟医生 个人简介◆

介入小崔哥

崔伟医学博士

广东省人民医院 微创介入科

• 擅长肺结节与肺癌、原发性肝癌和转移性肝癌、梗阻性黄疸（胆管癌、胰腺癌等）、胃癌、结直肠癌、血管瘤、子宫肌瘤等良恶性肿瘤的微创介入（灌注化疗、栓塞、消融、粒子、支架、滤器、输液港等）与综合治疗（化疗、靶向、免疫等）

• 微信公众号“介入小崔哥”创立人

• 火爆全网的“肿瘤思维导图”主编

• 荣获2021、2022年度“年度好大夫”称号

• 广东省器官医学与技术学会肿瘤精准医学专业委员会 常务委员

• 岭南血管瘤血管畸形联盟 常务理事

• 广东省基层医药学会呼吸介入诊疗专委会 委员
  

• 《中华介入放射学电子杂志》 通讯编委

• 主持国家自然科学基金青年项目一项

• 荣获广东省医学科技进步二等奖一项

• 曾多次受邀参加国内外学术会议，在北美放射学年会（RSNA，专业领域top1）等会议进行口头报告

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