中科院2区-if9+审稿仅1月: 知母皂苷AIII靶向HSP90介导GPX4泛素化促进非小细胞肺癌铁死亡

【写在前面】：本期推荐的是由华中科技大学同济医学院协和医院中西医结合科等研究团队合作近期发表于Intenational Joumal of Biological Sciences(IF9.2）的一篇文章，揭示知母皂苷AIII靶向HSP90介导GPX4泛素化促进非小细胞肺癌铁死亡。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Timosaponin AIII promotes non-small-cell lung cancer ferroptosis through targeting and facilitating HSP90 mediated GPX4 ubiquitination and degradation

知母皂苷 AIII（Tim-AIII）是一种甾体皂苷，在多种癌症中表现出强大的抗癌活性，尤其是乳腺癌和癌症。然而，Tim-AIII-介导的抗肺癌癌症作用的潜在机制仍然不清楚。在本研究中，我们发现Tim-AIII抑制细胞增殖和迁移，诱导G2/M期阻滞，并最终触发非小细胞肺癌（NSCLC）细胞系的细胞死亡，同时释放活性氧（ROS）和铁积累，产生丙二醛（MDA）和谷胱甘肽（GSH）消耗。有趣的是，我们发现Tim AIII介导的细胞死亡被铁死亡抑制剂ferrostatin-1（Fer-1）逆转。同时，通过SwissTargetPrediction（STP）和表面等离子体共振（SPR）分析，预测并验证了热休克蛋白90（HSP90）是Tim AIII的直接结合靶标。进一步的研究表明，Tim AIII促进了HSP90的表达，并且Tim AII诱导的细胞死亡被HSP90抑制剂坦那霉素阻断，表明HSP90是Tim AIIII进一步触发细胞内事件的主要靶点。机制研究显示，Tim-AIII-HSP90复合物进一步靶向并降解谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4），并促进GPX4的泛素化，如免疫沉淀、降解和体外泛素化测定所示。此外，当HSP90 shRNA转染敲低HSP90时，Tim AIII抑制细胞增殖，诱导细胞死亡，导致ROS和铁积累，MDA产生，GSH耗竭，以及GPX4泛素化和降解显著消除。重要的是，Tim AIII在皮下异种移植物肿瘤模型中，无论是C57BL/6J还是BALB/c-nu/nu裸鼠，也显示出通过促进铁死亡来预防肿瘤生长的强大能力。HSP90一起被确定为Tim AIII的新靶点。Tim AIII通过与HSP90结合并形成复合物，进一步靶向并降解GPX4，最终诱导NSCLC中的铁死亡。这些发现为Tim AIII可以作为NSCLC治疗的潜在候选者提供了坚实的证据。

图文摘要

【前言】

天然产物知母在中医中用于治疗关节痛、便血、潮热和盗汗的历史悠久。Tim-AIII是一种甾体皂苷，是知母的主要活性成分，具有多种药理活性，如抗癌、抗神经变性、抗炎、抗凝血等。Tim-AIII介导的对癌症的作用，尤其是对癌症和癌症的作用被认为是其最潜在的活性。然而，对癌症的作用、靶点和潜在的分子机制仍知之甚少。

在本研究中，我们研究了Tim AIII在NSCLC细胞中的作用，并进一步探讨了体外和体内的潜在机制。我们的数据显示Tim AIII诱导细胞死亡和G2/M阻滞，并抑制NSCLC细胞的迁移。进一步的研究表明，Tim AIII通过与靶向HSP90结合对NSCLC具有治疗作用，HSP90促进GPX4的泛素化和降解，最终诱导NSCLC细胞脱铁。这些发现突出了Tim AIII在NSCLC治疗中的作用，并揭示了一种潜在的NSCLC治疗天然药物。

【结果部分】

1.Tim AIII抑制NSCLC细胞增殖、诱导死亡并导致G2/M周期停滞。

2.Tim AIII抑制NSCLC细胞的迁移。

3.Tim AIII诱导的细胞死亡主要由H1299细胞的铁死亡引起。

4.HSP90可能是Tim AIII诱导的NSCLC细胞铁死亡的原因。

5.Tim-AIII-HSP90复合物通过靶向和降解GPX4在NSCLC细胞中诱导铁死亡。

6.Tim AIII诱导的铁死亡依赖于HSP90。

7.Tim AIII抑制体内肿瘤进展。

8.显示Tim AIII在铁死亡诱导和抑制细胞迁移中的中心作用的方案。

【结论与讨论】

总之，我们的数据提供了令人信服的证据，证明Tim AIII通过靶向和促进HSP90介导的GPX4泛素化和降解来促进NSCLC铁死亡，进而导致细胞周期停滞、细胞增殖抑制和迁移。此外，在体内小鼠模式中显示出的高疗效、低毒性和高选择性证明Tim AIII是一种潜在的NSCLC治疗化合物。然而，Tim AIII在临床试验中的治疗效果需要在不久的将来进一步研究。

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