一波三折！最新Cell论文再证肠道菌群与自闭症、多动症等神经发育障碍的关联

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

神经发育障碍（ND） 对中枢神经系统成熟产生深远而持久的影响，通常在儿童期出现。神经发育障碍 包括自闭症谱系障碍（ASD）、注意缺陷与多动障碍（ADHD）、智力障碍和沟通障碍等疾病。ASD以社交困难和限制性重复行为和兴趣为特征，影响1%-2%的人口，而ADHD在儿童中的患病率达到7%，在成人中的患病率达到3.4%，导致严重的身心健康负担。沟通障碍影响5%-7%的人，可能导致说话、表达语言和理解抽象概念方面的问题 。

之前有许多研究表明，肠道菌群对自闭症等神经发育障碍有所贡献，这是因为自闭症患者通常存在胃肠道问题，且他们的肠道菌群组成有所差异。然而，2021年Cell期刊发表的一项研究认为之前的研究中肠道菌群和自闭症之间的关系弄反了，自闭症儿童肠道菌群的差异是因为自闭症相关的饮食偏好所致，而不是肠道菌群差异导致了自闭症。

2024年4月3日，佛罗里达大学和林雪平大学的研究人员在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Infant microbes and metabolites point to childhood neurodevelopmental disorders 的研究论文。

这项对超过16000名儿童的长达20年的跟踪研究发现，某些肠道细菌与神经发育障碍（包括自闭症、多动症、智力障碍和沟通障碍）进展、早期胃肠道症状、情绪问题和与自身免疫性疾病相关的HLA等位基因呈负相关，这表明神经发育、肠道屏障功能和免疫系统之间存在着强烈关联。这项研究表明，由肠道细菌介导的炎症阶段可能在生命早期就对神经发育障碍的风险产生影响，揭示了婴儿期的肠道菌群和代谢物与神经发育障碍的关联。

各种产前和早期生活因素可能导致神经发育障碍，但由于缺乏特定的生物标志物，早期诊断具有挑战性。遗传和环境影响可能破坏神经适应性，可能导致神经元稳态异常，而免疫失调、炎症和自身抗体也可能起作用。特别是，有相当一部分自闭症患者会同时出现胃肠道症状，这表明肠-脑之间存在联系。

肠道细菌在代谢、胃肠道健康、神经健康和免疫功能方面发挥着重要作用，也可能参与神经发育障碍。之前有临床研究显示，自闭症儿童在移植肠道细菌治疗后胃肠道和自闭症相关症状得到改善，并在2年后观察到一些持久益处。然而，肠道细菌对神经发育障碍的病因和病理生理的确切贡献仍不清楚，其在自闭症和多动症中的研究结果也存在分歧。

这项最新研究是第一个前瞻性研究，旨在研究婴儿肠道菌群组成和多种其他因素与儿童神经系统发育的关系。研究团队发现了多个生物标志物，似乎与将来的神经发育障碍（包括自闭症、多动症、沟通障碍和智力障碍）有关。

论文通讯作者、美国佛罗里达大学Eric Triplett教授表示， 这项研究的显著特点是，这些生物标志物是在出生时通过脐带血或一岁时的粪便中发现的，这比他们诊断出神经发育障碍要早了十多年。

该研究是瑞典林雪平大学Johnny Ludvigsson教授领导的ABIS（瑞典东南部所有婴儿）研究的一部分。该研究纳入了超过16000名出生于1997-1999年的儿童，他们从出生到二十多岁被跟踪研究。其中1197名儿童（7.3%）被诊断为自闭症谱系障碍（ASD）、注意缺陷与多动障碍（ADHD）、智力障碍和沟通障碍。通过对这些儿童成长过程中多次进行的调查，已经确定了大量相关的生活方式和环境因素，对于一些儿童，研究团队分析了他们一岁时的脐带血中的物质和粪便中的细菌。

研究团队发现，在出生后的第一年里，那些将来被诊断患有自闭症或多动症的人和那些没有患病的人的肠道菌群已经存在明显差异。该研究还发现了一些影响肠道菌群的因素，例如在出生后第一年里使用过抗生素治疗，这与神经发育障碍风险增加有关。

在出生后第一年里反复患有耳部感染的儿童在以后的生活中被诊断为神经发育障碍的风险增加。研究团队怀疑，感染本身可能不是罪魁祸首，而是抗生素治疗影响了肠道菌群。该研究还发现，柠檬酸杆菌属（Citrobacter）的存在或粪球菌属（Coprococcus） 的缺乏，会增加将来神经发育障碍的风险。

一种可能的解释是，抗生素治疗扰乱了肠道菌群组成，从而导致神经发育障碍。以往的研究已经表明，抗生素治疗会破坏肠道菌群，增加与免疫系统相关的疾病风险 （例如1型糖尿病和儿童风湿病） 。

论文第一作者Angelica Ahrens表示，粪球菌和嗜黏蛋白阿克曼菌（AKK菌） 具有潜在的保护作用，这些细菌在神经发育障碍的儿童中存在缺陷。这些细菌与粪便中的重要物质 （例如维生素B和神经递质前体） 相关，这些物质在大脑中发挥着至关重要的作用。

该研究还证实，如果父母吸烟，那么儿童患神经发育障碍的风险会增加。而母乳喂养则具有保护作用。

研究团队分析了出生时采集的脐带血中各种物质的含量，例如脂肪酸和氨基酸，还检测了一些来自外部的有害物质，例如尼古丁和环境毒素。他们将27名被诊断为患有自闭症的儿童与相同数量的未患有自闭症的儿童的脐带血中的物质进行了比较。结果表明，后来被诊断为自闭症的儿童的出生时的脐带血中含有几种重要的脂肪，其中之一是亚麻酸，它是形成具有抗炎作用和对大脑有其他影响的ω-3脂肪酸所必需的。此外，他们还有更高水平的PFAS，PFAS（全氟和多氟烷基物质）是一类用作阻燃剂的物质，并被证明在多种不同方式下对免疫系统产生负面影响。PFAS可以通过饮用水、食物和呼吸的空气进入人体内。

这些研究提出了一个新的问题—— 肠道菌群失调是否是自闭症等神经发育障碍的触发因素，还是说这些疾病是由于饮食或抗生素等潜在因素而发生？

2021年11月11日，澳大利亚昆士兰大学的研究团队在Cell期刊发表了题为： Autism-related dietary preferences mediate autism-gut microbiome associations 的研究论文。 该研究认为， 自闭症儿童肠道菌群的差异是因为自闭症相关的饮食偏好所致 ，而不是肠道菌群差异导致了自闭症。之前的研究实际上是颠倒了因果关系。

2021年的这项研究认为，自闭症与肠道菌群之间的直接关联可以忽略不计，自闭症儿童容易挑食的饮食偏好导致饮食多样化较低，进而减少了他们肠道菌群多样性，导致他们容易出现腹泻等肠胃问题。

然而，在2024年的这项最新研究中，研究团队发现，即使考虑了可能影响肠道菌群的风险因素（饮食、抗生素），许多肠道细菌与将来诊断出神经发育障碍之间的联系仍然存在。 这表明饮食和抗生素等因素并不能完全解释未患神经发育障碍和患有神经发育障碍的儿童之间肠道菌群的差异。

论文链接：

1. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00238-1

2. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)01231-9