伊鲁阿克治疗ALK融合基因阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌中国专家共识（2024版）

中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科学分会, 中国医师协会肿瘤医师分会. 伊鲁阿克治疗间变性淋巴瘤激酶融合基因阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌中国专家共识（2024版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(3):189-205. DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20230901-00110.

摘 要

间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因是非小细胞肺癌（NSCLC）常见的驱动基因之一。流行病学数据显示，在中国晚期NSCLC患者中ALK融合基因的阳性率为9.06%。ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已经成为ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者的标准治疗选择。目前中国国家药品监督管理局已经批准7种ALK-TKIs上市，分别是克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼和伊鲁阿克。伊鲁阿克是中国自主研发的新型ALK-TKI，2023年6月27日，国家药品监督管理局批准伊鲁阿克上市，用于既往接受过克唑替尼治疗后疾病进展或对克唑替尼不耐受的ALK融合基因阳性局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗，2024年1月16日，国家药品监督管理局批准伊鲁阿克用于ALK融合基因阳性局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗。为了帮助广大医师更好地了解伊鲁阿克的疗效和安全性，使伊鲁阿克得到更合理的临床应用，中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科学分会和中国医师协会肿瘤医师分会组织专家编写了《伊鲁阿克治疗间变性淋巴瘤激酶融合基因阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌中国专家共识（2024版）》。

【关键词】肺肿瘤; 非小细胞癌; 间变性淋巴瘤激酶; 酪氨酸激酶抑制剂; 伊鲁阿克; 专家共识

国际癌症研究机构估计的2020年全球肺癌新发病例数约为220.7万例，肺癌死亡病例数约为179.6万例，分别位列全部恶性肿瘤发病例数的第2位和死亡例数的第1位。国家癌症中心统计数据显示，中国2016年肺癌新发病例数约为82.8万例，肺癌死亡病例数约为65.7万例，均居全部恶性肿瘤发病率和死亡率的第1位。预计2022年中国肺癌新发病例数和死亡病例数分别为87万例和76万例。

肺癌患者中最主要的病理类型是非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），约占全部肺癌患者的85%。间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）融合基因是NSCLC患者常见的驱动基因变异之一。2007年，编码棘皮动物微管相关蛋白样4（echinoderm microtubule-associatedprotein-like 4-anaplastic lymphoma kinase，EML4）-ALK融合蛋白的EML4-ALK融合基因在NSCLC中首次被发现并报道。随后TFG-ALK、KIF5B-ALK、ALK-PTPN3、KLC1-ALK、HIP1-ALK等多种形式的ALK融合基因在NSCLC中陆续被发现。EML4-ALK融合基因是最常见的ALK融合基因类型，在NSCLC中的发生率约为3%～7%。RATICAL研究结果显示，中国晚期NSCLC患者ALK融合基因阳性率为9.06%，其中约75%为EML4-ALK融合基因。

ALK-酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）可结合到ALK融合蛋白的激酶结构域，抑制其磷酸化，进而阻断下游信号通路，产生抗肿瘤活性。按照国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批准上市的时间先后排序，截止到2023年8月31日，NMPA共批准了7款ALK-TKIs上市，分别为克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼和伊鲁阿克，后6种ALK-TKIs能够克服克唑替尼耐药，具有更强大的抗肿瘤活性。

伊鲁阿克（商品名：启欣可®；研发代号：WX-0593）是齐鲁制药有限公司自主研发的新型ALK-TKI。临床研究结果显示，伊鲁阿克对ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者具有良好的有效性及安全性。2023年6月27日，NMPA批准伊鲁阿克上市，用于既往接受过克唑替尼治疗后疾病进展或对克唑替尼不耐受的ALK融合基因阳性局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗；2024年1月16日，NMPA批准伊鲁阿克用于ALK融合基因阳性局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗。世界卫生组织于2020年3月9日提出了新的ALK-TKI药品通用名命名规范，将通用名词干从替尼（-tinib，即TKI）改为阿克（-alkib，即ALK抑制剂），伊鲁阿克成为新命名规范实施后首个获批上市的ALK-TKI。伊鲁阿克是ALK-TKI家族中的新成员，为了帮助临床医师更好地了解伊鲁阿克的疗效和安全性，使伊鲁阿克得到更合理的临床应用，中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科学分会和中国医师协会肿瘤医师分会组织专家编写了《伊鲁阿克治疗间变性淋巴瘤激酶融合基因阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌中国专家共识（2024版）》。

一

伊鲁阿克的化学结构和作用机制

伊鲁阿克是新型ATP竞争性ALK/ROS1抑制剂，可以靶向抑制ALK/ROS1蛋白的磷酸化过程，进而阻止下游信号通路的激活。伊鲁阿克以双苯胺嘧啶为主要骨架，通过4处关键优化，提高了对ALK融合蛋白及各耐药突变的抑制能力，同时兼具良好的选择性，对ALK及ROS1融合蛋白以外其他激酶无明显抑制活性，其中C5位氯原子，苯胺基中C2´位甲氧基团和C4´位甲基螺环二胺基团增加了对ALK融合蛋白的抑制能力，同时苯胺基中C4´位甲基螺环二胺基团对保持较高的生物利用度和适当的体内清除率都有重要作用，而C4位苯胺基中的二甲基氧化磷基团则可提高药物的选择性，减少其对胰岛素受体（insulin receptor，INSR）等非治疗靶点的影响，降低不良反应的发生风险（图1）。

二

伊鲁阿克临床前研究结果

1.细胞水平：

细胞实验结果显示，伊鲁阿克对转染EML4-ALK融合基因（包括野生型和耐药型）的Ba/F3小鼠原B细胞株有很强的抑制作用。半数抑制浓度（half-maximal inhibitory concentration，IC50）数据显示，伊鲁阿克（野生型IC50：21 nmol/L；耐药型IC50：1.5～930 nmol/L）对EML4-ALK融合基因阳性（野生型）和携带不同耐药突变（耐药型）Ba/F3细胞株的IC50均明显优于克唑替尼（野生型IC50：64 nmol/L；耐药型IC50：82～1241 nmol/L），也优于部分其他ALK-TKI（表1）。对于ALK-TKI常见耐药突变，如G1202R（IC50：96 nmol/L）、F1174C/L/V（IC50：22.3~36 nmol/L）、L1196M（IC50：36 nmol/L）、G1269A（IC50：36 nmol/L）等，伊鲁阿克也具有较强的抑制活性（表1），提示其可作为其他ALK-TKI耐药后的治疗选择之一。

2.抑制选择性：

伊鲁阿克具有较高的选择性，对大部分非靶点的抑制作用较弱。体外生化激酶检测结果显示，除了野生型表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）激酶［IC50：（35±10）nmol/L］，包括INSR在内的其余26种常见激酶中，伊鲁阿克对大部分激酶的IC50［（185±41）～<10000 nmol/L）］远高于抑制ALK融合蛋白及部分耐药突变的IC50（<10 nmol/L）。以INSR为例，该受体与ALK融合蛋白的氨基酸序列具有一定同源性，ALK-TKI应避免抑制INSR，以减少不良反应。塞瑞替尼对INSR的IC50仅为7 nmol/L，临床研究结果显示，其有较高的高血糖发生风险。伊鲁阿克对INSR的IC50（699 nmol/L）远高于塞瑞替尼，提示其造成高血糖的风险较低。

3.动物模型的抗肿瘤活性：

在EML4-ALK融合基因阳性（LU-01-0319）及EML4-ALK融合基因阳性且克唑替尼耐药（LU-01-0319R）的人源性NSCLC异种移植小鼠模型中，伊鲁阿克均显示出了较强的抗肿瘤活性，且呈现剂量依赖性。中高剂量下，肿瘤体积明显缩小且效果优于克唑替尼和塞瑞替尼。在HIP1-ALK融合基因阳性（LU-01-0015）的人源性NSCLC异种移植小鼠模型及EML4-ALK转染的NCI-H3122人源性肿瘤细胞系异种移植小鼠模型中，伊鲁阿克同样展示出了显著的抗肿瘤作用，且呈现剂量依赖性，抑瘤效果远优于克唑替尼。

三

伊鲁阿克药代动力学研究结果

（一）动物药代动力学实验结果

食蟹猴、BALB/c裸鼠和SD大鼠分别经口给予伊鲁阿克2、5和8 mg/kg，药物峰浓度（maximum concentration，Cmax）均数分别为92.2、741和499 ng/ml，从0 h到最后1个浓度可准确测定样品采集时间t的药物浓度-时间曲线下面积（area under the concentration-time curve from time zero to time t，AUC0～t）均数分别为598、2447和4000 ng（h•ml），生物利用度均数分别为46.6%、66.2%、和64.7%。伊鲁阿克的药代动力学参数显示其可以作为口服药物用于患者治疗。

（二）人体药代动力学研究结果

1.吸收：

Ⅰ期临床试验共纳入了53例NSCLC患者进行药代动力学研究，在30～300 mg剂量范围内，局部晚期或转移性ALK/ROS1融合基因阳性NSCLC患者接受伊鲁阿克单次及多次给药后的暴露量与剂量基本均呈线性比例关系。以常规口服剂量180 mg/d为例，连续给药21 d后的达峰时间（time to maximum concentration，Tmax）均数为2.791 h，稳态Cmax、稳态药物谷浓度均数分别为529.38和164.10 ng/ml。此外，高脂餐后单次口服伊鲁阿克120 mg，AUC0～t比空腹时增加10.4%，Cmax比空腹时降低11.6%，差异均无统计学意义。餐后服用伊鲁阿克的中位Tmax（3.3 h）稍高于空腹服药时的中位Tmax（1.5 h）。研究结果表明，进食虽然会延缓人体对伊鲁阿克的吸收速度，但不会对其暴露水平产生显著影响。因此伊鲁阿克的服药方式灵活，可空腹或者随餐服用。

2.分布：

体外平衡透析法实验结果显示，伊鲁阿克人血浆蛋白结合率为76%，且不受药物浓度影响。健康受试者单次口服（14C）伊鲁阿克后，伊鲁阿克在体外的平均人全血-血浆浓度比值为0.774，表明伊鲁阿克及其代谢产物与血细胞无明显结合。伊鲁阿克60和180 mg/d的稳态表观分布容积的几何均数分别为294和545 L，表明伊鲁阿克在组织中广泛分布。

3.代谢：

体外研究结果表明，伊鲁阿克在人肝微粒和肝细胞中主要通过CYP3A4代谢，而其他P450酶基本不参与伊鲁阿克代谢。健康受试者单次口服（14C）伊鲁阿克后，伊鲁阿克原形是血液循环中的主要成分，占76.46%，检测出的主要代谢产物为伊鲁阿克的半胱氨酸结合物和脱甲基代谢产物。

4.排泄：

健康受试者单次口服（14C）伊鲁阿克后，平均68.63%的14C经粪便排泄，平均20.23%的14C经尿液排泄。（14C）伊鲁阿克主要以原形、半胱氨酸结合物和脱甲基代谢产物的形式排泄。根据Ⅰ期临床试验的研究结果，单次180 mg给药的半衰期为23.87 h，因此每日1次的伊鲁阿克口服给药是合适的。

5.群体药代动力学：

基于3项包含了52例（15.2%）≥65岁晚期NSCLC患者的临床试验，群体药代动力学分析结果显示，年龄对伊鲁阿克的暴露量没有显著影响。在Cockcroft-Gault公式计算的肌酐清除率（creatinine clearance，CrCl）≥60 ml/min的人群中，CrCl对伊鲁阿克的暴露量没有显著影响。此外，体重、血白蛋白及乳酸脱氢酶浓度对伊鲁阿克药物暴露量也没有显著影响。

四

伊鲁阿克给药方法及治疗随诊

伊鲁阿克为口服给药，每天的用药时间大致固定。推荐剂量为每日1次，空腹或与食物同服，第1～7天（即导入期）每次60 mg，若可以耐受，从第8天起每次180 mg。建议持续给药直到疾病进展或出现无法耐受的不良反应。年龄≥65岁、轻度肾功能不全（CrCl <正常值下限，且≥60 ml in）或轻度肝功能不全［任何水平的天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate transaminase，ast）伴总胆红素≤2×正常值上限］的患者无需进行剂量调整，也无需根据体重、血白蛋白及乳酸脱氢酶浓度对伊鲁阿克进行剂量调整。<>

对于具有中重度肾功能不全、肝功能不全、QTc间期>480 ms、严重心脑血管疾病（心肌梗死、脑卒中等）或间质性肺病病史的患者，伊鲁阿克的安全性暂不明确，建议在医师指导下谨慎使用。

伊鲁阿克治疗开始后，推荐每个月随诊1次，随诊内容包括病史、体格检查、实验室检查（血常规、尿常规、肝肾功能、电解质、血脂等），每2～3个月进行胸、腹部增强或平扫CT、MRI及其他转移部位的影像学检查。按需进行血肌酸磷酸激酶（creatine phosphokinase，CPK）检测及心电图（electrocardiography，ECG）检查。

伊鲁阿克与CYP3A的强诱导剂（如利福平）合并使用可能会导致其血药浓度降低，与CYP3A的强抑制剂（如伊曲康唑等三唑类抗真菌药）合并使用可能会导致其血药浓度升高，与可能导致QTc间期延长的药物（如阿奇霉素、抗心律失常药物等）合并使用可能会增加QTc间期延长的风险。因此，治疗期间应谨慎使用上述药物。如果患者在治疗期间合并服用上述药物，应密切观察。

五

ALK融合基因检测

建议所有病理诊断为肺腺癌或包含腺癌成分的NSCLC患者进行ALK融合基因检测。除肺腺癌外，ALK融合基因也可存在于其他NSCLC患者，此类患者也可尝试进行ALK融合基因检测。推荐使用肿瘤组织标本进行ALK融合基因检测，若组织标本质量不佳或无法获得，可使用细胞学或血液标本代替。

ALK融合基因检测方法主要包括荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）、免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）、实时荧光定量聚合酶链反应（quantitative real-time polymerase chain reaction，RT-qPCR）和二代测序（next-generation sequencing，NGS）。ALK融合基因检测的金标准是FISH，但该方法成本高、耗时长、操作难度较大。IHC成本低、方便快捷，与FISH的一致率达95%。IHC检测依靠商业化的抗体，最常用的为Ventana ALK（D5F3）CDx。RT-qPCR对标本的RNA提取质量有一定要求且仅能检测已知的融合类型，但检测结果不受主观判断影响。NGS在检测已知或未知的ALK融合基因的同时，还能发现ALK融合基因耐药突变及其他驱动基因变异。应综合考虑送检标本类型、标本质量、检测时间及费用等因素，选择合适的检测方法。

六

伊鲁阿克临床有效性和安全性

1.伊鲁阿克Ⅰ期临床试验：

在Ⅰ期剂量递增和剂量扩展临床试验阶段，分别纳入了54例和99例ALK和（或）ROS1融合基因阳性的晚期NSCLC患者。153例患者中有137例ALK融合基因阳性患者及19例ROS1融合基因阳性患者（包括3例ALK及ROS1融合基因同时阳性的患者）。既往ALK-TKI治疗仅使用克唑替尼的患者为71例，仅使用其他ALK-TKI的患者为3例，使用克唑替尼及其他ALK-TKI的患者为9例，未使用过ALK-TKI治疗的患者为70例。在剂量递增阶段，伊鲁阿克的剂量范围为30～300 mg/d，300 mg/d剂量组出现了1例剂量限制性不良反应。120和180 mg/d剂量组获得了较好的安全性和有效性，作为剂量扩展阶段的剂量。在剂量扩展阶段，120 mg/d剂量组中2例患者在伊鲁阿克治疗开始后的48 h内分别出现了感染性肺炎和呼吸衰竭，并最终导致患者死亡。借鉴布格替尼在临床试验中出现早发性肺部事件的处理经验，研究者出于安全性考虑，在伊鲁阿克120和180 mg/d剂量组增加了60 mg/d的7 d导入期，此后未再出现肺部不良反应。在剂量递增阶段46例ALK融合基因阳性的NSCLC患者中，既往使用过克唑替尼的患者研究者评估的客观缓解率（objective response rate，ORR）为38.1%（8/21），未使用过ALK-TKI治疗的患者研究者评估的ORR为71.4%（20/28）。在剂量扩展阶段，120 mg/d剂量组入组了47例ALK融合基因阳性NSCLC患者，这些患者中有27例既往仅使用过克唑替尼，研究者评估的ORR为44.4%；有17例既往未曾使用过ALK-TKI，研究者评估的ORR为76.5%。180 mg/d剂量组入组了44例ALK融合基因阳性NSCLC患者，这些患者中有19例既往仅使用过克唑替尼，研究者评估的ORR为47.4%；有21例既往未曾使用过ALK-TKI，研究者评估的ORR为76.2%。此外，剂量扩展阶段共入组了7例ALK融合基因阳性且既往使用过克唑替尼以外的ALK-TKI的患者，这些患者研究者评估的ORR为42.9%。剂量递增和剂量扩展阶段合并分析的安全性数据显示，基于不良事件通用术语标准（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）4.03版，120和180 mg/d剂量组中≥3级不良反应（分别为21%和23%）、严重不良反应（分别为7%和8%）、不良反应导致的停药发生率（分别为7%和5%）等安全性数据均无明显差异。因此伊鲁阿克的Ⅱ期临床试验推荐剂量为在7 d导入期60 mg/d后180 mg/d。

2.伊鲁阿克治疗克唑替尼耐药或不能耐受ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者Ⅱ期临床试验结果：

NCT04641754研究分为ALK融合基因阳性和ROS1融合基因阳性队列，其中ALK融合基因阳性队列（INTELLECT研究）旨在评价既往接受过克唑替尼治疗出现疾病进展或不能耐受克唑替尼的ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者接受伊鲁阿克治疗的疗效和安全性。该研究入组了146例克唑替尼耐药ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者，所有患者均服用伊鲁阿克在7 d导入期60 mg/d后180 mg/d，中位随访18.2个月。主要终点即独立评审委员会（independent review committee，IRC）评估的ORR为69.9%，疾病控制率（disease control rate，DCR）为96.6%，中位无进展生存时间（progression-free survival，PFS）为19.8个月，总生存时间（overall survival，OS）数据尚未成熟，对于基线有可测量颅内转移病灶的患者，研究者评估的颅内ORR为64%。伊鲁阿克和其他新型ALK-TKI针对ALK融合基因阳性克唑替尼耐药晚期NSCLC临床试验的研究结果见表2。塞瑞替尼的ORR为32.0%～39.1%，阿来替尼的ORR为50.6%～61%，布格替尼的ORR为52%～56%，恩沙替尼的ORR为52%，洛拉替尼的ORR为46%～79.1%，尚未获得NMPA批准上市的康太替尼、复瑞替尼及TGRX-326的ORR分别为33.3%、65.4%和60.0%。伊鲁阿克所有等级不良反应发生率为93.2%，3～4级不良反应发生率为30.8%，不良反应导致停药的发生率为2.7%。伊鲁阿克的安全性可接受、可管理，各类不良反应发生率在不同ALK-TKI中处于较低水平（表3）。NCT04641754研究中的ROS1融合基因阳性队列入组了59例ROS1融合基因阳性晚期NSCLC患者，其中未经克唑替尼治疗者（n=50）和克唑替尼耐药者（n=9）应用伊鲁阿克治疗的ORR分别为74.0%和22.2%，DCR分别为96.0%和66.7%。2023年6月27日，NMPA基于上述研究结果批准伊鲁阿克上市，用于既往接受过克唑替尼治疗后疾病进展或对克唑替尼不耐受的ALK融合基因阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。

3.伊鲁阿克治疗既往未接受过ALK-TKI治疗的ALK融合基因阳性局部晚期或转移性NSCLC患者Ⅲ期临床试验：

INSPIRE研究（NCT04632758）旨在评价既往未接受过ALK-TKI治疗的ALK融合基因阳性局部晚期或转移性NSCLC患者接受伊鲁阿克治疗的疗效和安全性，对照药物是克唑替尼。伊鲁阿克组和克唑替尼组分别纳入了143例和149例既往未接受过ALK-TKI治疗的ALK融合基因阳性局部晚期或转移性NSCLC患者，主要研究终点为IRC评估的PFS。期中分析结果显示，伊鲁阿克组和克唑替尼组患者分别中位随访23.98和24.54个月，中位PFS分别为27.70和14.62个月，PFS风险比（hazard ratio，HR）为0.344（98.02% CI：0.226～0.523，P<0.0001）。OS数据尚未成熟，两组患者24个月的OS率分别为85.6%（95% CI：78.6%～90.5%）和84.0%（95% CI：76.8%～89.0%）。对于基线有可测量颅内转移病灶的患者，IRC评估的PFS HR为0.242（95% CI：0.119～0.493，P<0.0001），伊鲁阿克组和克唑替尼组的颅内ORR分别为90.9%（95% CI：58.7%～99.8%）和60.0%（95% CI：32.3%～83.7%）。伊鲁阿克及其他新型ALK-TKI对比克唑替尼一线治疗ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者的有效性结果见表4。以PFS为例，阿来替尼ALEX研究、J-ALEX研究和ALESIA研究的HR分别为0.43（95% CI：0.32~0.58）、0.37（95% CI：0.26~0.52）和0.33（95% CI： 0.23~0.49），恩沙替尼eXalt3研究的HR为0.50（95% CI：0.36~0.71），布格替尼ALTA-1L研究的HR为0.48（95% CI：0.35～0.66），洛拉替尼CROWN研究的HR为0.27（95% CI：0.18～0.39），依奉阿克Ⅲ期研究的HR为0.47（95% CI：0.34～0.64）。INSPIRE研究所有入组患者均纳入了安全性分析，伊鲁阿克组和克唑替尼组总体不良反应发生率分别为98.6%和99.3%，3～4级不良反应发生率分别为51.7%和49.7%。不同ALK-TKI治疗ALK融合基因阳性晚期NSCLC的安全性结果见表3。INSPIRE研究其他安全性结果汇总到本文的治疗相关不良反应及管理部分。基于伊鲁阿克上述研究数据，伊鲁阿克可以作为ALK融合基因阳性晚期NSCLC一线治疗选择之一，2024年1月16日，NMPA批准伊鲁阿克用于ALK融合基因阳性局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗。

4.伊鲁阿克正在进行的其他临床试验：

一项多中心Ⅱ期临床试验（NCT05351320）旨在探索ALK或ROS1融合基因阳性不可切除的局部晚期NSCLC应用伊鲁阿克单药或联合同步放化疗的疗效和安全性。单药治疗组计划纳入8例受试者，联合治疗组计划纳入22例受试者。研究正在患者招募阶段，预计2026年完成。另外一项多中心Ⅱ期临床试验（NCT05765877）旨在探索围手术期应用伊鲁阿克治疗ALK或ROS1融合基因阳性可切除NSCLC的疗效及安全性，主要研究终点为主要病理缓解率。计划纳入26例受试者，研究正在患者招募阶段，预计2025年完成。

5.既往接受伊鲁阿克治疗后疾病进展患者的治疗：

目前尚无伊鲁阿克耐药后的相关临床研究。回顾性临床研究显示，克唑替尼跨线联合放疗治疗ALK融合基因阳性NSCLC寡进展的效果。因此，伊鲁阿克治疗后出现寡进展的患者可考虑在伊鲁阿克跨线治疗的基础上联合局部放疗。塞瑞替尼、阿来替尼（联合贝伐珠单抗）、布格替尼、洛拉替尼的相关研究结果显示，新型ALK-TKI对于其他第二代ALK-TKI耐药的NSCLC具有一定的治疗作用。因此，对于伊鲁阿克治疗后出现广泛进展的患者，可考虑使用新型ALK-TKI治疗，有条件的患者可在进展后进行NGS检测，并根据耐药突变类型选择治疗药物。对于多种ALK-TKI耐药的患者，则推荐含铂两药或非铂单药方案化疗。此外，无论是寡进展还是广泛进展的患者，除上述治疗外，均可考虑参加临床试验。

七

伊鲁阿克治疗期间不良反应发生情况及管理

对伊鲁阿克临床试验中180 mg剂量组的安全性数据进行汇总分析，共409例NSCLC患者纳入分析，70例患者因不良反应暂停伊鲁阿克用药，比例为17.1%；67例患者因不良反应降低伊鲁阿克剂量，比例为16.4%；17例患者因不良反应永久停用伊鲁阿克，比例为4.2%。伊鲁阿克与其他ALK-TKI相似的常见不良反应为转氨酶升高、CPK升高、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高血压等。贫血的发生率为9.5%，水肿的发生率为4.4%，便秘的发生率为3.2%。伊鲁阿克的水肿、胃肠道反应（腹泻、呕吐、便秘、恶心）、疲乏、皮疹、视觉障碍和情绪影响等不良反应发生率低。

伊鲁阿克7 d导入期剂量为60 mg/d，如不良反应不可耐受，则永久停用伊鲁阿克。导入期后如出现不良反应，将根据不良反应的严重程度，暂停伊鲁阿克用药、降低伊鲁阿克剂量或者永久停用伊鲁阿克，详见表5（本文中的不良反应分级均基于CTCAE 4.03版）。降低剂量最多允许2次，分别降低伊鲁阿克剂量至120及90 mg/d。常见不良反应的发生率、监测及处理建议如下。

1.肝脏不良反应：

所有等级肝脏不良反应发生率：AST升高48.2%，丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）升高42.5%，γ-谷氨酰转移酶（γ-glutamyl transpeptidase，GGT）升高20.0%，肝功能异常10.3%，高胆红素血症5.1%。3～4级不良反应发生率：AST升高3.9%，ALT升高5.6%，GGT升高2.2%，肝功能异常4.2%，高胆红素血症0。AST、ALT升高和肝功能异常事件距首次服药的中位时间为43 d，大多数患者在药物对症治疗后肝功能恢复正常，部分患者在无药物治疗的情况下自行恢复正常。分别有2.7%和2.4%的患者由于AST升高和ALT升高暂停伊鲁阿克用药，2.7%的患者由于AST升高或ALT升高降低伊鲁阿克剂量，分别有0.2%和0.5%的患者由于AST和ALT升高永久停用伊鲁阿克。有1.5%的患者由于肝功能异常暂停伊鲁阿克用药，2.2%的患者降低伊鲁阿克剂量，0.5%的患者永久停用伊鲁阿克。GGT升高事件距首次服药的中位时间为55 d，0.5%的患者由于GGT升高暂停伊鲁阿克用药，有1.2%的患者降低伊鲁阿克剂量，无受试者由于GGT升高永久停用伊鲁阿克。高胆红素血症事件距首次服药的中位时间为84 d，通常为一过性，在药物治疗或自行缓解后恢复正常。有0.2%的患者由于高胆红素血症降低伊鲁阿克剂量，无受试者由于高胆红素血症暂停伊鲁阿克用药或永久停用伊鲁阿克。（1）监测：伊鲁阿克开始用药前应进行肝功能检测（包括ALT、AST、GGT和总胆红素），之后每个月检测1次。对于乙肝表面抗原或乙肝核心抗体阳性患者，建议在伊鲁阿克开始用药前、伊鲁阿克开始用药后每3个月及肝功能异常时检测乙肝病毒DNA水平，根据治疗原则进行抗乙肝病毒治疗。（2）处理：伊鲁阿克开始用药时，对于轻度肝功能损害患者（任何水平的AST伴总胆红素≤2×正常值上限），无需进行剂量调整；对于中重度肝功能损害患者，使用伊鲁阿克的安全性和有效性尚不明确，建议在医师指导下谨慎使用。伊鲁阿克开始用药后若出现肝功能异常，应密切监测肝功能，当出现总胆红素升高时，需要警惕肝功能衰竭。重度肝功能异常的治疗可使用N-乙酰半胱氨酸，轻中度肝功能异常则可使用甘草酸制剂、水飞蓟素、多烯磷脂酰胆碱、双环醇、熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸等。

2. CPK升高：

所有等级CPK升高发生率为44.0%，3～4级CPK升高发生率为2.9%。（1）监测：在伊鲁阿克开始用药后第1个月，每2周检测1次，随后根据患者报告的肌肉疼痛和痉挛症状，按需进行检测。（2）处理：对于1～2级肌肉疼痛或痉挛，患者可通过穿着保暖衣物获得缓解；对于3～4级肌肉疼痛或痉挛，可给予钙镁补充剂或止痛药物等治疗。由于肌肉疼痛和痉挛是他汀类药物临床最相关的不良反应，若患者同时使用他汀类药物治疗，可暂停使用或更换他汀类药物。

3.高脂血症：

所有等级高胆固醇血症发生率为33.7%，所有等级高甘油三酯血症发生率为27.1%，胆固醇和甘油三酯同时升高的发生率为7.1%。3～4级高胆固醇血症发生率为1.0%，3～4级高甘油三酯血症发生率为3.9%，3～4级高脂血症发生率为0.7%。上述三类不良反应的发生中位时间均在首次服药后44 d内。1.2%的患者由于高甘油三酯血症暂停伊鲁阿克用药，没有患者由于高胆固醇血症或高脂血症暂停伊鲁阿克用药、降低伊鲁阿克剂量或永久停用伊鲁阿克。（1）监测：伊鲁阿克开始用药前应进行血脂检测，伊鲁阿克开始用药后每1～2个月检测1次。（2）生活方式干预：伊鲁阿克用药全程应坚持有益于心脏健康的饮食、规律运动、远离烟草并保持理想体重。（3）处理：建议使用他汀类药物，为避免药物相互作用，首选瑞舒伐他汀或普伐他汀。若需要增加治疗强度，可联合使用依折麦布或非诺贝特，次选鱼油和烟酸，一般不使用吉非罗齐。

4.高血压：

所有等级高血压发生率为25.4%，3～4级高血压发生率为13.9%。高血压事件距首次服药的中位时间为59 d，1.0%的患者由于高血压暂停伊鲁阿克用药，0.5%的患者由于高血压降低伊鲁阿克剂量，无患者由于高血压永久停用伊鲁阿克。（1）监测：伊鲁阿克开始用药前、开始用药后2周，之后每个月测量诊室血压，同时鼓励患者进行家庭血压监测。（2）处理：建议起始采用联合降压药物。伊鲁阿克主要通过CYP3A4代谢，而非二氢吡啶类钙通道阻滞剂（地尔硫䓬、维拉帕米），可抑制CYP3A4，因此不推荐使用。开始伊鲁阿克用药前，初始血压目标应低于140/90 mmHg，若能耐受，降压目标应≤130/80 mmHg。

5.胃肠道不良反应：

伊鲁阿克引起的胃肠道不良反应主要包括恶心、呕吐和腹泻。所有等级胃肠道不良反应发生率：恶心19.6%，腹泻16.4%，呕吐15.2%。3～4级不良反应发生率：恶心0，腹泻0.5%，呕吐0.2%。有0.5%的患者由于腹泻和呕吐暂停伊鲁阿克用药，没有患者由于恶心、呕吐或腹泻降低伊鲁阿克剂量或永久停用伊鲁阿克。进行最佳支持治疗后恶心、呕吐和腹泻仍然≥3级的患者，暂停伊鲁阿克用药。恢复至≤1级后，降低伊鲁阿克剂量继续治疗。恶心、呕吐的最佳支持治疗方法包括食用易消化、偏酸的食物及果汁等，避免进食甜、油腻食物，药物治疗可使用5-羟色胺3受体拮抗剂托烷司琼、昂丹司琼或帕洛诺司琼等。腹泻的最佳支持治疗方法包括清淡饮食、少量多餐、补液，可使用洛哌丁胺、益生菌和蒙脱石散进行治疗，必要时加用可待因、抗菌药物和（或）生长抑素。患者如果服用伊鲁阿克后发生呕吐，请勿服用额外剂量。

6.皮疹：

所有等级皮疹发生率为18.8%，3～4级皮疹发生率为2.9%。皮疹事件距首次服药的中位时间为92 d，1.0%的患者由于皮疹暂停伊鲁阿克用药，3.2%的患者由于皮疹降低伊鲁阿克剂量，0.5%的患者由于皮疹永久停用伊鲁阿克。1～2级皮肤不良反应大多数情况下无需干预，也可局部使用外用激素类药物，合并感染的患者可外用抗生素类药物。3级及以上皮肤不良反应除外用激素治疗外，必要时可口服激素治疗。

7.肾功能受损：

伊鲁阿克引起的肾功能受损主要表现为血肌酐升高。所有等级的血肌酐升高发生率为15.6%。3～4级血肌酐升高发生率为0。（1）监测：伊鲁阿克开始用药前应进行血肌酐检测，开始用药后每1～2个月检测1次。（2）处理：伊鲁阿克开始用药时，对于轻度肾功能不全（CrCl <正常值下限且≥60 ml in）的患者，无需进行剂量调整；对于中重度肾功能不全（crcl<60 in）的患者，使用伊鲁阿克的安全性和有效性尚不明确，建议在医师指导下谨慎使用。伊鲁阿克开始用药后若出现3级血肌酐升高，则暂停伊鲁阿克用药，直至血肌酐恢复至≤1.5×正常值上限，降低1个伊鲁阿克剂量水平继续治疗。若出现4级血肌酐升高，则永久停用伊鲁阿克。<>

8.心脏不良反应：

伊鲁阿克引起的心脏不良反应主要表现为窦性心动过缓和心电图QT间期延长。所有等级心脏不良反应发生率：窦性心动过缓为8.8%，心电图QT间期延长为7.1%。3～4级心脏不良反应发生率：窦性心动过缓为0，心电图QT间期延长为0.5%。0.2%的患者由于心动过缓暂停伊鲁阿克用药，0.7%的患者由于心动过缓降低伊鲁阿克剂量，没有患者由于心动过缓永久停用伊鲁阿克。0.5%的患者由于QT间期延长暂停伊鲁阿克用药，暂停用药后QT间期恢复正常。0.5%的患者发生了3级QT间期延长，均在降低伊鲁阿克剂量后恢复正常，没有患者发生4级QT间期延长，也没有由于QT间期延长导致的恶性心律失常的报告。监测及处理建议如下，对于QTc间期>480 ms或患有严重心脑血管疾病（心肌梗死、脑卒中等）的患者，使用伊鲁阿克的安全性和有效性尚不明确，建议在医师指导下谨慎使用。对于所有患者，治疗过程中尽可能避免联合应用可能引起QT间期延长的药物。建议根据患者体征、合并症以及是否使用可能引起QT间期延长的药物，进行ECG检查。如果有2～3级心动过缓，则暂停伊鲁阿克用药，恢复至≤1级后，如果存在其他可引起心动过缓的因素，消除影响因素后按照伊鲁阿克原剂量给药；如果没有其他可引起心动过缓的因素或存在不可消除的因素，则降低伊鲁阿克剂量继续治疗。如果有4级心动过缓，则暂停伊鲁阿克用药，恢复至≤1级后，如果存在其他可引起心动过缓的因素，消除影响因素后降低伊鲁阿克剂量继续治疗；如果没有其他可引起心动过缓的因素或存在不可消除的因素，则永久停用伊鲁阿克。对于QTc间期达到480～500 ms的无症状患者，建议每周监测ECG；对于QTc间期≥501 ms的患者，暂停伊鲁阿克用药直至恢复至基线水平或QTc<481 ms，降低伊鲁阿克剂量继续治疗。如果出现尖端扭转型室速、多形性室性心动过速或严重心律失常的症状/体征，则永久停用伊鲁阿克。

9.间质性肺病：

所有间质性肺病发生率为1.5%，3～4级间质性肺病发生率为0.2%。（1）监测：建议在伊鲁阿克开始用药前进行胸部CT检查，开始伊鲁阿克用药后按常规肿瘤监测频率进行影像学检查，并密切关注患者呼吸系统症状的变化，如果有新发的呼吸系统症状或原有症状加重且与伊鲁阿克之间存在时间关联时，需尽早进行胸部CT检查，首选高分辨率CT。间质性肺病需要与感染性肺炎、肿瘤进展以及放射性肺炎（仅限于接受胸部放疗的患者）等相鉴别。（2）处理：对于具有间质性肺病病史的患者，使用伊鲁阿克的安全性和有效性尚不明确，建议在医师指导下谨慎使用。治疗过程中，任何级别的间质性肺病均建议立即暂停伊鲁阿克用药并停止使用其他可能导致或加重间质性肺病的药物。1级间质性肺病仅需密切监测。2级和3级间质性肺病分别可使用泼尼松龙0.5～1 mg/（kg·d）和1～2 mg/（kg·d）或等效药物，4级间质性肺病则建议泼尼松龙500～1000 mg/d冲击治疗3 d，后续使用1～2 mg/（kg·d）或等效药物，持续2～4周症状体征恢复后缓慢减量。必要时可进行抗感染治疗和氧疗。同时建议增加CT检查频率，以评估病变恢复情况。

八

总结

伊鲁阿克是中国自主研发的ALK-TKI，本共识旨在全面介绍伊鲁阿克的疗效和安全性，提出临床应用的专家共识，为人们更好地应用伊鲁阿克治疗ALK融合基因阳性NSCLC患者提供有益借鉴。

参考文献略。

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共识专家组名誉组长

于金明（山东第一医科大学附属肿瘤医院）

共识专家组组长

石远凯（国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室）

共识专家组成员（按姓氏汉语拼音字母排序）

曹冉华（内蒙古医科大学附属医院肿瘤内科）

陈骏（大连医科大学附属第二医院肿瘤内科）

冯宇（清华大学临床医学院清华大学附属北京清华长庚医院肿瘤内科）

韩晓红（中国医学科学院北京协和医院临床药理中心）

郝学志（国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室）

胡长路（安徽省肿瘤医院肿瘤内科）

黄建（江西省肿瘤医院胸外科）

李高峰（云南省肿瘤医院胸外二科）

刘春玲（新疆医科大学附属肿瘤医院肺内科二病区）

刘华（南通大学附属医院呼吸与危重症医学科）

刘鹏（国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室）

刘喜婷（甘肃省肿瘤医院呼吸肿瘤内科）

罗永忠（湖南省肿瘤医院胸内一科）

马学真（青岛市肿瘤医院肿瘤科放三科）

闵婕（解放军空军军医大学第二附属医院肿瘤科）

石远凯（国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室）

宋平平（山东第一医科大学附属肿瘤医院肺外科一病区）

汪麟（国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室）

王琳琳（山东第一医科大学附属肿瘤医院胸部放疗三病区）

许飞（南昌大学第一附属医院呼吸与危重症医学科）

杨建良（国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室）

于金明（山东第一医科大学附属肿瘤医院）

岳红梅（兰州大学第一医院呼吸科）

张贺龙（解放军空军军医大学第二附属医院肿瘤科）

张树才（首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤二科）

左玮（南昌大学第一附属医院呼吸与危重症医学科）

执笔人

石远凯、郝学志、汪麟、杨建良、刘鹏（国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室）、韩晓红（中国医学科学院北京协和医院临床药理中心）、冯宇（清华大学临床医学院清华大学附属北京清华长庚医院肿瘤内科）、朱豪华、谢同济、陈馨蕊、谢祖成（国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室）