间充质干细胞【护肝】的三大途径：减轻肝脏炎症、改善肝功能、逆转肝纤维化

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本文作者：福建医科大学 YANG

本文审核专家：江苏大学附属医院 李晶教授

引言

肝脏是人体的“排毒工厂”，也是代谢的核心，养肝护肝是对人体健康有着非常重要的意义。有着“人体修理箱”之称的干细胞，近年来被广泛应用到肝脏疾病的防治以及肝脏的养护当中，成为了健康养生的新议题。最新文献表明，间充质干细胞可以抑制肝脏炎症反应，减少肝细胞凋亡，增加肝细胞再生，逆转肝纤维化，增强肝功能。

肝脏是人体的“排毒工厂”，也是代谢的核心，夜以继日承担着人体代谢和排毒的工作。可以说肝脏是保护人体的重要重臣。养肝护肝是对人体健康有着非常重要的意义。

近年来，随着人民生活水平的提高和饮食习惯的改变，我国肝脏病谱已经发生了明显的变化，但是“肝脏大国”的帽子仍然没有摘掉，乙肝在我国高度流行，无数乙肝患者笼罩在乙肝-肝硬化-肝癌三部曲的恐怖阴影之中。此外，酒精，药物和其他肝炎病毒也会引起慢性肝脏损害，进而导致不可逆转的肝硬化、肝衰竭。肝病的防治以及肝脏的养护仍然任重而道远。

有着“人体修理箱”之称的干细胞，近年来被广泛应用到肝脏疾病的防治以及肝脏的养护当中，成为了健康养生的新议题。

近日，一篇发表于国际期刊《Cell Biology International》的综述[1]论证了间充质干细胞（MSCs）对于多种肝脏疾病的潜在治疗价值，该文章认为MSCs可以抑制肝脏炎症反应，减少肝细胞凋亡，增加肝细胞再生，逆转肝纤维化，增强肝功能。

间充质干细胞护肝的三大机制

近年来，间充质干细胞（MSCs）被认为具有分化为肝细胞的潜力，此外还具有免疫调节特性和分泌生长因子，细胞因子等多种营养因子的功能。目前，对于MSCs修复肝脏损伤以及治疗肝脏疾病的机制仍不完全清楚，但越来越多的证据表明，它们的免疫调节、分化和抗纤维化能力在肝脏修复中发挥着核心作用。

图片来自文献[1]

01. MSCs的直接分化潜能

MSCs是一类具有多向分化潜能的细胞，研究表明，MSCs可在体外诱导分化为肝细胞样细胞，并能表达肝细胞特异性标志物。通过将诱导分化的细胞移植到体内，达到肝脏修复的目的。此外，间充质干细胞具有归巢的特性，即它们可以迁移到某些特定区域，特别是组织损伤区域。许多研究人员利用这一特性，将MSCs直接移植到肝损伤的微环境中，使间充质干细胞直接分化为肝细胞，修复受损的肝脏。然而，当通过静脉直接将MSCs输注到体内时，只有少量细胞到达肝脏并发生分化，因此，未来仍需要就MSCs向肝细胞分化过程进行探讨以及挖掘其他可能机制[1-2]。

02. MSCs的免疫调节特性：

肝脏是人体非常重要的免疫器官，含有大量的免疫细胞。因此免疫反应的发生与肝脏疾病的发展密切相关。研究表明[3]，MSCs可以通过分泌与构成先天性和适应性免疫系统的免疫细胞相互作用的可溶性因子来维持体内免疫系统平衡，从而能够参与多种肝脏疾病的治疗，而不受免疫排斥的影响。

图片来自文献[1]

03. MSCs的抗纤维化作用

肝纤维化是肝脏中结缔组织的异常增殖，被认为是肝脏疾病进展中的重要环节。其病理机制是肝星状细胞(HSC)的活化和增殖以及α-平滑肌肌动蛋白 (α-SMA)的产生。研究证实[1]，MSCs可定向作用于肝脏受损区域，分泌可溶性因子，减少肝细胞凋亡，抑制HSCs的活化和增殖，抑制其转化为肌成纤维细胞，从而使得IV型胶原蛋白表达减少，进而起到抗纤维化的作用。

图片来自文献[1]

间充质干细胞修护肝脏的临床结果盘点

截至目前，在美国国立卫生研究院的临床试验注册库clinicaltrials.gov网站上注册的有关间充质干细胞（MSCs）治疗肝脏疾病的临床研究有近100项，疾病范围涉及肝硬化，肝衰竭等，评价指标包括肝功能的改善，临床症状的缓解以及生存期的延长等。

01. MSCs能显著改善肝功能

一项研究利用脐带间充质干细胞治疗（一共三次，每次间隔4周）对24 名乙型肝炎病毒感染相关的慢加急性肝衰竭患者进行治疗，另外19 名患者接受了生理盐水作为对照组。结果表明，输注MSCs可降低患者总胆红素和丙氨酸氨基转移酶水平，改善了肝功能，如改善血清白蛋白和凝血酶原活性等[4]。

图片来自文献[4]

02. MSCs能显著缓解肝病临床症状

一项meta分析研究[5]从1800余篇有关干细胞移植治疗肝硬化的研究中筛选出了8篇高质量文献，共涉及467名肝硬化患者。经过分析发现，与传统治疗组相比，经自体干细胞移植治疗的肝硬化患者的水肿、乏力、厌食、腹胀等临床症状得到明显缓解。

图片来自文献[5]

03. MSCs能切实延长生存期

国内院士团队的一项研究[6]共有219例肝硬化患者纳入研究，其中108名患者接受干细胞治疗，111名患者作为对照组，并进行了长达75个月的随访。结果显示，脐带间充质干细胞治疗组的总生存率在 13 至 75 个月的随访期间显着高于对照组。（HR = 3.68, 95% CI 1.38–9.85, p = 0.005）

图片来自文献[6]

小结

近年来，越来越多的学者将间充质干细胞用于肝脏养护以及肝病的防治当中，并在体内和体外研究中证实了间充质干细胞的巨大潜力。临床前数据或临床试验表明，间充质干细胞可以减少肝纤维化并刺激肝脏再生，改善肝脏的合成功能，从而从根本上改善肝硬化，预防肝癌、肝衰竭等不良后果的发生。

目前，为了最大限度地发挥间充质干细胞的疗效，许多学者还将重点放在间充质干细胞与其他药物的联合应用上。间充质干细胞与其他治疗方法联合可能会产生更好的治疗效果，这是未来间充质干细胞治疗肝脏疾病的发展方向。然而，间充质干细胞治疗肝脏疾病的潜在调控机制和分子靶点仍需开展更多的研究探索，从而推动临床转化，造福更多患者。

参考文献：

[1] Sun H, Shi C, Ye Z, Yao B, Li C, Wang X, Qian Q. The role of mesenchymal stem cells in liver injury. Cell Biol Int. 2022 Apr;46(4):501-511. doi: 10.1002/cbin.11725. Epub 2022 Feb 17. PMID: 34882906; PMCID: PMC9303694.

[2] Shokravi S, Borisov V, Zaman BA, et al. Mesenchymal stromal cells (MSCs) and their exosome in acute liver failure (ALF): a comprehensive review. Stem Cell Res Ther. 2022;13(1):192. Published 2022 May 8.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35527304/

[3] Duffy MM, Ritter T, Ceredig R, Griffin MD. Mesenchymal stem cell effects on T-cell effector pathways. Stem Cell Res Ther. 2011 Aug 11;2(4):34. doi: 10.1186/scrt75. PMID: 21861858; PMCID: PMC3219065.

[4] Shi M, Zhang Z, Xu R, et al. Human mesenchymal stem cell transfusion is safe and improves liver function in acute-on-chronic liver failure patients. Stem Cells Transl Med. 2012;1(10):725-731.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23197664/

[5] Chen B, Pang L, Cao H, Wu D, Wang Y, Tao Y, Wang M, Chen E. Autologous stem cell transplantation for patients with viral hepatitis-induced liver cirrhosis: a systematic review and meta-analysis. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2019 Oct;31(10):1283-1291. doi: 10.1097/MEG.0000000000001455. PMID: 31206409.

[6] Shi M, Li YY, Xu RN, Meng FP, Yu SJ, Fu JL, Hu JH, Li JX, Wang LF, Jin L, Wang FS. Mesenchymal stem cell therapy in decompensated liver cirrhosis: a long-term follow-up analysis of the randomized controlled clinical trial. Hepatol Int. 2021 Dec;15(6):1431-1441. doi: 10.1007/s12072-021-10199-2. Epub 2021 Nov 29. PMID: 34843069; PMCID: PMC8651584.

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