肿瘤免疫治疗PD-L1到底是什么？PD-L1检测为阴性代表什么？

在过去的十年里，免疫检查点抑制剂（ICIs）已经彻底改变了许多癌症的治疗方法，为治疗肿瘤患者带来了新的希望。而其中对于检测ICIs有效性的生物标志物，除了MSI/MMR、TMB，就数PD-L1应用的最多。那PD-L1到底是何方神圣？它在免疫治疗中有何作用？PD-L1检测为阴性就完全没有免疫治疗的希望吗？…本期，小编就来和大家聊一聊~

01、免疫治疗是怎样进行的？

肿瘤免疫治疗是应用免疫学原理和方法，提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长。

肿瘤患者体内的免疫系统杀死肿瘤细胞，可以简单概括为5个步骤，包括：识别肿瘤细胞→把肿瘤抗原呈递给T细胞→T细胞活化→释放溶解酶→攻击肿瘤细胞。

那么既然肿瘤是正常人体本就不该存在的东西，为何一向秉持“惩奸除恶”的免疫系统却任由它们“逍遥法外”，直到接受ICIs后才开始发动免疫细胞去消灭肿瘤呢？

问题就出在肿瘤完美利用了免疫系统的保护机制，制成了自己瞒天过海的“隐身衣”。

在正常人体中，T细胞作为我们保卫我们人体的一种免疫细胞，当身体出现不该出现的东西（如病毒、细菌等）时，T细胞就负责杀死这些东西。而为了防止免疫系统误伤正常细胞，就有了免疫检查点。免疫检查点就像是一个关卡，告诉免疫系统是该继续杀，还是“下班休息”。肿瘤细胞正是利用了免疫检查点的指挥功能，让机体的免疫系统一直处于“下班休息”的状态，不能正常工作。

ICIs正是通过抑制肿瘤细胞发出的“下班休息”的信号，恢复免疫系统的正常工作，进而对肿瘤细胞发动进攻。比如PD-1、PD-L1抑制剂，就是属于ICIs。

02、PD-1/PD-L1是什么？

PD-1（programmed death 1，程序化死亡分子）是免疫细胞T细胞表面的一种受体蛋白，是一个非常重要的免疫检查点，它会与肿瘤细胞表面表达的一种蛋白PD－L1发生作用。

而PD-L1（programmed cell death-Ligand 1，又称细胞程式死亡-配体1）正是PD-1的配体，与免疫系统的抑制有关，可以传导抑制性的信号。PD-1和PD-L1一旦结合便会向T细胞传递一种负向调控信号，诱导T细胞进入静息状态，减低淋巴结CD8+ T细胞的增生，让其无法识别癌细胞，并且使T细胞自身增殖减少或凋亡，有效解除机体的免疫反应，因此癌细胞可以肆无忌惮地生长了。

当PD-1和PD-L1结合之后，T细胞遇见肿瘤细胞就会手下留情，非但不会杀死肿瘤细胞，甚至让肿瘤细胞继续在人体内休养生息。也就是说，如果我们可以想出一些办法阻止PD-1和PD-L1的相遇和结合，那么肿瘤细胞仍然难逃灭亡的厄运！

基于这一机制，科学家们灵机一动，如果以PD-1或PD-L1为靶点设计合成出一些抗体制剂（人源性单克隆抗体制剂）分别与PD-1或PD-L1蛋白结合，就能阻断原来两个蛋白的彼此连接，从而就能打断这一通路，那么T细胞就不会被蒙蔽双眼而出现消极怠工的现象，从而可以让T细胞重新对肿瘤细胞发起总攻。于是PD-1抗体抑制剂及PD-L1抗体抑制剂就此诞生了！

（PD-1和PD-L1抗体抑制剂）

目前国内研发上市的的ICIs，除了作为针对PD-1/PD-L1的，其实还有通过抑制细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）来发挥免疫治疗作用的。

03、PD-L1是如何被检测判读的？

目前PD-L1蛋白表达主要通过免疫组化的方法来检测。在这里有三个比较重要的概念，就是TPS、CPS和IPS（免疫细胞阳性比例分数）。

TPS是肿瘤细胞阳性比例分数（TPS），指PD-L1表达阳性的肿瘤细胞比例。

CPS是综合阳性评分（CPS），因为除了肿瘤细胞外，淋巴细胞、巨噬细胞等免疫细胞以及间质细胞也会有PD-L1的表达。

IPS就是仅将肿瘤相关的免疫细胞（淋巴细胞、巨噬细胞等）PD-L1表达情况，单独作为评价指标来区分获益人群。

那么，PD-L1是不是免疫治疗的金标准呢？

很显然并不是。

当前的研究显示，PD-L1表达量并不能完美预测免疫治疗的效果。检测手段本身存在一定的偏差，目前对PD-L1表达的检测缺乏统一的标准。此外，PD-L1在肿瘤内部并非均匀分布，同一个肿瘤组织可能表达部分阳性部分阴性。同时，肿瘤组织中PD-L1的表达也会受到许多因素的影响，可能会发生动态变化。因此，即使PD-L1表达阴性，并不意味着与免疫治疗无缘。

根据现有的临床证据来看，无论PD-L1表达水平如何，患者都有可能从免疫联合化疗中获益。因此，在选择治疗方案时，应该根据癌种和现病情与医生仔细讨论可能受益的方案。对于PD-L1阴性患者来说，联合治疗可能是一个有效的选择。

04、目前我国已获批的ICIs有哪些？

国产篇

进口篇

05、为什么免疫治疗的疗效预测与实际治疗的疗效不同？

这是因为免疫疗法和以往的化疗、靶向治疗不同，药物并不是直接杀伤肿瘤细胞，而是通过调动自身的免疫系统发挥效应。那么它至少在两个方面和以往的标志物不同：

首先它可能并不和特定的癌种相关，而是和患者自身的免疫系统状态相关，所以最终我们找到的这个而标志物很有可能是一个泛癌种的；

其次，在实体瘤高度复杂的肿瘤微环境中，单一的生物标志物不能满足临床需求，它很可能是一个复合的指标，包括多个基因、多种免疫细胞等等。

因此，免疫治疗的检测并不是一锤定音的事，往往要结合多个生物标志物的表达情况综合评判。单一指标出现阴性不代表免疫治疗一定不适用，但如果单一指标出现阳性，就可以赶紧安排上免疫治疗方案。也期待未来我们能有更加准确、经济、高效的免疫治疗生物标志物的出现。

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