揭秘：学习基因新功能影响所有哺乳动物脑细胞

在探索大脑如何形成记忆和学习的奥秘中，约翰霍普金斯医学院的神经科学家们发现了SYNGAP1基因的一个先前未知的功能。这一发现不仅揭示了SYNGAP1基因在调节突触强度和可塑性方面的双重作用，还可能为与SYNGAP1基因突变相关的儿童神经发育障碍的治疗带来新的希望。

SYNGAP1基因是一种控制哺乳动物（包括小鼠和人类）记忆和学习的DNA序列。以往的研究认为，SYNGAP1基因通过编码一种类似酶的蛋白质来发挥作用，这种蛋白质调节导致突触强度变化的化学反应。然而，约翰霍普金斯大学的研究人员在小鼠实验中发现，SYNGAP1基因编码的蛋白质可能还具有类似脚手架蛋白的功能，即使在没有酶活性的情况下，也能调节突触可塑性，即突触随时间变得更强或更弱的能力。

约翰霍普金斯大学医学院的Richard Huganir博士和他的团队首先在1998年分离出了SYNGAP1基因。他们发现，SYNGAP蛋白在突触中非常丰富，并且长期以来人们认为SYNGAP的主要作用是通过引发调节突触强度的酶促化学反应。

但是，Huganir博士和他的同事们在研究SYNGAP蛋白时，开始注意到SYNGAP蛋白与主要的突触脚手架蛋白PSD-95相互作用时表现出一种奇怪的特性：它们会变成液态滴状。对于一种酶蛋白来说，这种结构转变是不寻常的。

为了理解SYNGAP的这种奇特液态转变的目的，Huganir博士和他的团队设计了一系列实验，通过在SYNGAP1基因的所谓GAP域中插入突变来移除SYNGAP的酶活性，而不影响其结构。他们发现，即使没有酶活性，突触也能正常工作，这表明SYNGAP的结构特性对于其功能非常重要。

研究团队接下来在小鼠中进行了相同类型的遗传工程，移除了SYNGAP的酶活性，并发现了类似的结果：突触行为正常，突触可塑性没有问题，小鼠在学习和记忆行为上也没有困难。这表明SYNGAP的结构特性足以支持正常的认知行为。

为了理解SYNGAP的结构如何调节突触，科学家们更仔细地分析了突触，并发现SYNGAP蛋白与AMPA受体/TARP复合物的结合竞争，这是一种加强突触的神经递质蛋白，以及PSD-95脚手架蛋白。

实验表明，在突触可塑性、学习和记忆过程中，SYNGAP蛋白从PSD-95断开，离开突触，并允许神经递质受体复合物与PSD-95结合。这使得突触变得更强，并增加了大脑细胞之间的传输。

Huganir博士说，这一序列发生在没有SYNGAP典型催化活性的情况下。相反，当SYNGAP结合到PSD-95时，它会将其固定住，但当SYNGAP离开这个突触时，PSD-95就可以与AMPA受体/TARP复合物结合。

在具有SYNGAP突变的儿童中，突触中的SYNGAP蛋白数量大约只有一半。由于SYNGAP蛋白较少，PSD-95可能更多地与AMPA受体/TARP复合物结合，改变神经元连接，并造成SYNGAP突变儿童常见的癫痫发作特征的增加的大脑细胞活动。

Huganir博士表示，SYNGAP的两种功能——酶活性和脚手架蛋白的“交通管理”作用——现在可能对寻找SYNGAP相关神经发育障碍的治疗方法很重要。他们的研究还表明，仅针对SYNGAP的一种功能可能不足以产生显著影响。

参考资料：DOI： 10.1126/science.adk1291