60多年前，他们从小鼠的脾脏中发现了传说中的细胞

▎药明康德内容团队编辑

在我们的血管里每天都流淌着不计其数的血细胞和血液成分，其中占比最高的包括用于携带和输送氧气的红细胞、保护我们免受细菌侵害的白细胞以及帮助我们凝血的血小板。自19世纪末以来，人类已能分辨出这些血液成分，也知道它们来自于骨髓，但没有人知道，它们具体是如何产生的。

1958年，两位科学家詹姆斯·蒂尔（James Till）博士和欧内斯特·麦卡洛克（Ernest McCulloch）博士通过通过一系列巧妙的实验逐渐揭开了这一谜题——他们证明了造血干细胞的存在、定义了干细胞的两大主要特征，还为血液学领域设定了新的严谨标准，将其从观察科学转变为定量实验科学。他们的发现为当前所有关于成人和胚胎干细胞的研究奠定了重要基础。在今天的文章中，药明康德内容团队将结合公开资料，从詹姆斯·蒂尔博士展开，为大家讲述两位科学家的发现之旅。

▲James Till博士（图片来源：药明康德内容团队制作）

从研究物理转向研究癌症

詹姆斯·蒂尔于1931年出生于加拿大，在萨斯喀彻温（Saskatchewan）的农场里长大。每年的秋收时节，他都会帮助收割粮食，一直持续到上大学。这样的成长环境令蒂尔养成了踏实肯干的个性，这也反映在了他后来在做科研时的态度上。

在大学毕业后，蒂尔在钴辐射治疗领域的先驱哈罗德·约翰斯（Harold Johns）教授的指导下顺利取得了物理学硕士学位。幸运的是，蒂尔在做研究时展现出的严谨态度和逻辑分析能力使他获得了加拿大国家癌症研究所的奖学金，进而有机会继续深造。1957年，蒂尔获得了耶鲁大学的生物物理学博士学位。

在选择职业发展道路时，蒂尔拒绝了从事生物和核物理研究的邀请，随后回到了加拿大，在新建的安大略癌症研究所（OCI）的物理部门任职。当被问及当时为什么会转头研究癌症时，蒂尔开玩笑地表示，因为这个领域“看上去很有趣”，并且“不会炸伤任何人”。

发现长在小鼠脾脏上的”细胞菌落”

作为一名充满好奇心的科研人员，蒂尔经常参加当时OCI的生物研究部负责人在家中举行的一系列的非正式科学会议。在会议上，蒂尔对一名年轻科学家欧内斯特·麦卡洛克博士分享的研究产生了兴趣。麦卡洛克的研究方向主要是正常血液的形成和白血病。受战争背景影响，麦卡洛克开始研究辐射对哺乳动物细胞的影响，并试图找到能够治疗那些受核辐射摧残的伤患的方法。

麦卡洛克开展辐射研究需要使用到辐射机器，还需要一名知道如何安全进行实验的物理学家。蒂尔得知此事后主动请缨加入了他的研究。1958年，他们正式开展了合作。没人想到，这两位科学家这一合作就是二十年，并对今天的生物学研究领域造成了巨大的影响。

当时，骨髓移植技术正处于起步阶段，科学家们对其知之甚少，他们只知道骨髓移植有用，但并不知道为什么它能起效。蒂尔和麦卡洛克最初的研究目标是想要系统性地测量恢复经辐照小鼠的血细胞需要多少骨髓细胞。

图片来源：123RF

在给经辐照小鼠移植不同数量的骨髓细胞后，他们发现了一些很有趣的现象。麦卡洛克在小鼠接受骨髓移植10天后对其进行了解剖。眼尖的他发现，小鼠的脾脏上出现了几个圆形结节，这些结节里含有血液中的三种主要细胞成分：红细胞、白细胞和血小板。更有意思的是，每个脾脏上的结节数量与小鼠接受的骨髓细胞数量直接相关——每多移植大约1万个骨髓细胞，小鼠的脾脏上就会多长出1个结节。

这些实验结果不禁令人联想到了细菌计数实验。研究人员在培养皿上接种稀释的活菌液，等单个细菌长成菌落后，对菌落进行计数就能倒推出原始样品中的细菌数量。由此及彼，小鼠脾脏上的单个结节很像是一种由血细胞组成的“菌落”，那有没有可能这种“细胞菌落”也是由单个细胞长成的？

这个大胆的推测令蒂尔和麦卡洛克激动万分。长久以来，科学家们都认为存在着一种能够产生多种不同类型细胞的细胞（即所谓的干细胞），但从没有人能证明它们的存在。如果这种细胞存在，凭借它的再生能力，将有望治疗各种疾病。现在，机会摆在了眼前。只要蒂尔和麦卡洛克能够证明1个脾脏结节中所含的三种细胞都是由单一的骨髓细胞演变而来的，那他们很有可能就发现了传说中的“干细胞”。问题是，该怎么做呢？

找到传说中的细胞

蒂尔和麦卡洛克天天与辐射打交道，很快便想出了一个追踪脾脏结节中细胞来源的好主意。辐射会使细胞产生一些罕见的染色体异常，这些异常的染色体可以作为细胞的标签。如果结节中的细胞真的来源于同一个“祖先”，那么这个“祖先”身上的标签肯定也会传给它所有的“后代”。

1963年，蒂尔和麦卡洛克的研究生安德鲁·贝克尔（Andrew Becker）通过分析了36只小鼠身上42个结节中的数百个细胞后发现了4个携带异常染色体的结节。如他们推测的那样，这些结节中所有“后代”细胞都具有独特的染色体改变，它们都来自于各自的那个“祖先”细胞。这项研究成果被发表在《自然》杂志上，但并未使用“干细胞”一词来形容“祖先”细胞，而是称其为集落形成细胞（colony-forming cells），因为他们还有一个疑虑没有打消——这种集落形成细胞是否具有自我更新的能力？

为了回答这个问题，蒂尔、麦卡洛克和他们的同事路易斯·西米诺维奇（Louis Siminovitch）教授将脾脏上的单个结节打散成细胞，然后移植到1只经辐照的小鼠身上。如果集落形成细胞能够继续在小鼠体内复制分裂，应该依然会在脾脏上形成结节。结果不出所料，这些接受集落形成细胞移植的小鼠脾脏上长出了结节，证明了这种细胞确实能够自我更新。

基于这些结果，蒂尔、麦卡洛克和西米诺维奇共同提出了干细胞的第一个生物学定义，并指出了干细胞所需要具有的两个关键特征——能够分化为多种成熟细胞并具有自我更新的能力。该定义直至今日依然适用。

▲造血干细胞的分裂与分化（图片来源：参考资料[2]）

1970年代初，蒂尔和麦卡洛克进一步梳理并明确了他们的研究成果：骨髓移植的疗效是基于骨髓中的造血干细胞，这种细胞能够分裂和分化，单个未分化的干细胞最终能够形成构成我们血液的所有不同类型的细胞。

打开干细胞研究领域的大门

在1960年代取得许多突破后，蒂尔博士和麦卡洛克博士在接下来的二十年里继续在实验血液学领域合作，继续做出了更多的发现。例如，他们后来还发现，干细胞选择变成特定类型的细胞还是继续分裂产生新的干细胞，并非遗传原因决定的，而是随机的。此外，他们发现基因缺陷和人体内的造血环境都会影响造血干细胞的分裂和分化。这些线索对于治疗各种血液疾病和提高干细胞疗法的效果有着重要意义。

2005年，蒂尔博士和麦卡洛克博士因利用巧妙的实验首次鉴定出干细胞（造血干细胞），为当前所有关于成人和胚胎干细胞的研究奠定了重要基础，获得了素有“诺奖风向标”之称的拉斯克奖。

▲2005年拉斯克基础医学研究奖得主（图片来源：参考资料[2]）

自1980年代起，蒂尔博士的研究兴趣开始涉及癌症护理的各个方面，包括生活质量、研究伦理和癌症患者的决策能力等等。2011年，蒂尔博士的老战友麦卡洛克博士去世了，但在年轻科学家们的努力下，他们共同开创的领域正在不断取得新的突破。他们已亲眼见证干细胞领域在这几十年间的飞速发展，如他们所期待的，干细胞技术正在为人类的健康福祉带来更多的助力。

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参考资料：

[1] James Edgar Till Cell Biology. Retrieved March 23, 2024, from http://www.science.ca/scientists/scientistprofile.php?pID=467

[2] Stem cells and their dual properties: self-renewal and differentiation. Retrieved March 23, 2024 from https://laskerfoundation.org/winners/stem-cells-and-their-dual-properties-self-renewal-and-differentiation/

[3] James Till. Retrieved March 23, 2024, from https://www.thecanadianencyclopedia.ca/en/article/james-till

[4] Till, J.E. and McCulloch, E.A. (1961). A direct measurement of the radiation sensitivity of normal mouse bone marrow cells. Rad. Res. 14, 213–222.

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