始于热爱，终于坚定！“00后”博士生一作发Science

将两种醇偶联的方法

醇代表了一种具有无与伦比的丰富性和结构多样性的官能团类别。在化学合成时代，优先考虑缩短目标时间和最大限度地探索化学空间，利用这些构建模块进行碳-碳键形成反应是有机化学的一个关键目标。特别是，利用单一激活模式从两个醇亚基形成新的C(sp 3)-C(sp 3)键将能够获得非凡水平的结构多样性。

鉴于此，普林斯顿大学大卫·麦克米兰（David W.C. MacMillan）课题组报告了一种镍自由基分选介导的交叉醇偶联，其中两个醇片段被脱氧并在一个开放于空气的反应容器中偶联。这可能是一种更通用的反应物池。两种醇最初在氧上与卡宾反应，然后光氧化还原催化裂解C-O键，产生反应性自由基。然后，镍催化剂将自由基偶联形成C-C键，实现基于取代度的选择性。第一作者为Ruizhe Chen、Nicholas E. Intermaggio和Jiaxin Xie。

值得一提的是，本文第一作者是Ruizhe Chen，来自于上海，2022年从康奈尔大学本科毕业，是一名“00后”或者准“00后”，大学双修化学与哲学，他的学习经历非常丰富，极度热爱化学。曾在Frank Schroeder小组从事糖化学工作，在Todd Hyster小组从事不对称生物催化工作。在新冠疫情高峰期，他还在中国科学院上海有机化学研究所 Zhitao He 从事过渡金属催化研究，并在加州大学伯克利分校的Tom Maimone小组进行了夏季全合成研究。2022年7月毕业后加入麦克米兰课题组，目前博士二年级，这也是他以第一作者身份发表的首篇论文。

从2020年至今，麦克米兰课题组已发表11篇NS研究论文，展现了持续的科研活力。这也是自2024年2月13日开始，在不到一个半月的时间内，接连发表三篇NS顶刊论文。

【反应设计】

麦克米兰课题组报告了利用n-杂环碳(NHC)盐进行醇类的光氧化还原原位脱氧。迄今为止，该平台已被用于激活一种醇基，将其转化为瞬态烷基自由基，然后能够与各种偶联物形成新的键。作者预计这些NHC试剂可用于同时激活同一烧瓶内的两种醇构建块，为高度模块化的交叉醇耦合提供基础。同时，该实验室之前的研究表明：自由基分选与SH2的结合可以成功功地介导两个瞬态烷基自由基之间的交叉选择C(sp3)–C(sp3)偶联(图1B)。本文的机理设计如下（图1）：两个醇偶联物将与苯并恶唑1(NHC-1)预混，同时在一个反应容器中形成两个NHC-醇加合物。随后，任何一种加合物与合适的光催化剂的激发态结合，将导致通过氧化-去质子化和b裂解生成相应的烷基自由基。温和的氧化剂可以迅速翻转还原的光催化剂，使其返回到Ir(III)基态，并引发第二次光氧化事件，生成替代的烷基自由基。一旦形成，烷基自由基将被合适的金属催化剂分类，随后将进行C(sp 3)–C(sp 3)交叉偶联。对照实验结果有力证明了Ni(acac) 2在促进交叉选择性和抑制本底自由基-自由基反应产生的副产物中起关键作用。在Ni(acac) 2的存在下，与随机自由基-自由基复合相比，效率显著提高。

图 1. 反应设计

【底物拓展】

在优化的反应条件下，作者试图探索这种与甲醇的交叉醇偶联的范围(图2)。他们发现，尽管自由基取代模式只有很小的差异，伯醇可以有效地与甲醇交叉偶联，产生甲基化产物2(51%收率)和3(55%收率)。在这些情况下，通过抑制1°同二聚物化，强调了自由基分选的实质性影响。对于仲醇，各种各样的环系，包括七元、六元、五元和四元饱和杂环可以在良好到优异的产率(4至11,55至70%的产率)中甲基化。全碳四元中心是有机化学中最难构建的基序之一，但由于它们可以对生物活性分子产生有益的影响。从历史上看，过渡金属催化的交叉偶联一直在努力以温和和通用的方式形成这一重要的基序，通常是进行的不稳定二烷基金属配合物的中间体。本文方法更加温和与通用。

图 2. 与甲醇进行交叉醇偶联的范围

考虑到叔醇可以通过简单的亲核加成到天然亲电官能团上而广泛可达，作者认识到转化酮的机会，酯和环氧化物通过两个合成步骤合成季碳(图3)。为此，作者将一系列酮与结构多样的有机金属亲核试剂偶联，将它们转化为相应的3°醇。此外，作者进一步将注意力转向含有医学相关杂环的醇的甲基化(图3)。他们将异恶唑37和吡唑磺酰胺38置于优化的反应条件下，以优异的收率(分别为39.76%收率和40.73%收率)交付所需的甲基化产物。

图3.模块化构建全碳四元中心和杂环醇

【功能化】

作者接下来探索了生物活性分子的后期功能化（图4）。为此，他们考虑了美托洛尔、氯沙坦、VHLE3连接酶结合剂和氟化酮中存在的醇作为功能化点。他们发现甲基化的美托洛尔(50)、氯沙坦(51)、VHLE3连接酶结合剂(52)和卤醌(53)的类似物都可以在合成后期合成，合成效率很高(产率为33%至62%)，从而节省了通过多步合成获得这些类似物所需的时间和资源。后期功能化领域的一个关键目标是从单个复杂分子中获得多个结构类似物。最后，作者在后期肽修饰的背景下探索了交叉醇偶联，他们通过一个简单的合成操作成功地将一个三肽从W-L-T编辑为W-L-V。

图4.复杂的分子应用

【一般的交叉醇偶联】

在本文的最佳反应条件下，高度模块化C(sp3)–C(sp3)片段偶联可以很容易地实现(图5)。因此，不同环尺寸的2°和1°醇偶联在合成上很有用，效率很高(收率为58%至61,32至51%)。3°和1°醇之间的交叉醇偶联导致以模块化和用户友好的方式构建季碳。虽然在某些底物上获得了适度的产率，但对照实验表明，自由基分选仍然有效，并且比随机自由基-自由基重组获得的产率要高得多。他们接着研究了二醇的迭代功能化，作为快速访问复杂的C(sp 3)-rich结构的手段。迭代功能化的第一步被证明是非常成功的，实现了高材料吞吐量，并生产了超过700毫克的中间体。

图5.通用交叉醇偶联策略

【总结】

本文报告了一种交叉耦合技术，该技术通过简单、稳健和用户友好的步骤，从最丰富和最多样化的烷基片段构建了五种不同类别的C(sp 3)–C(sp 3)键。可以预计，这里描述的交叉醇偶联技术将在应用化学科学中产生直接影响。

来源：高分子科学前沿

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