新化合物助力HIV药物研发迈向根治

巨噬细胞产生的病毒颗粒的电子显微镜图像

研究人员在抗HIV药物开发中开辟新途径，利用自然界中发现的一种化合物。

密歇根大学的研究人员成功地在实验室中改良了一种天然存在的化学化合物，产生了具有抗HIV活性的先进先导化合物。他们的研究成果发表在《药物化学杂志》上，为开发可能帮助治愈而非仅仅治疗HIV的药物提供了新的方向。

尽管目前已有有效的治疗方法来控制HIV，但由于病毒能够隐藏在免疫系统中，在感染细胞的储备库中休眠，治愈HIV一直难以实现。

“对于大多数病毒，当人们被感染时，他们会病一段时间，然后免疫系统介入，病毒被清除，”密歇根大学医学院微生物学和免疫学教授凯瑟琳·柯林斯说。“但对于HIV，一旦患者被感染，病毒将终生持续存在—这意味着他们必须无限期地继续接受治疗。”

HIV能够在患者细胞中隐藏的关键之一是一种病毒制造的蛋白质，称为Nef。这种蛋白质关闭了细胞通常会用来通知免疫系统感染的系统，从而阻止免疫细胞识别和清除病毒。

柯林斯和她的实验室已经研究了这种蛋白质超过15年，探讨它的工作原理以及如何使其失效。她和密歇根大学生命科学研究所的教授大卫·舍曼之前发现，一种自然界中的化学物质可以抑制HIV Nef，使免疫系统能够找到并清除病毒感染的细胞：一种名为康卡霉素A（CMA）的化合物，由一种土壤衍生的微生物产生。

然而，CMA在其自然形态下作为潜在治疗药物面临几个挑战。首先，团队必须克服供应问题。虽然CMA是一种天然存在的化合物，但最初产生它的细菌产生的量远不足以用于实验室的测试和改良。

开发CMA作为抗HIV药物的另一个主要挑战是，Nef并非CMA的主要目标。

“CMA在人类细胞中的主要作用是抑制一种名为V-ATPase的酶，我们绝对不希望在这种情况下阻断它，”舍曼说，他也是密歇根大学药学院、医学院和文学、科学与艺术学院的教授。“因此，我们需要找到一种方法来修改CMA的活性，扩大其有效剂量范围，使其在开始抑制我们瞄准的目标—HIV Nef时，而不会影响V-ATPase，其典型的细胞目标。”

在这项最新研究中，团队克服了这两个挑战。利用生物工程，舍曼的团队开发了一种细菌菌株，使CMA产量增加了2000倍。实验室中的合成化学家随后创造了70多种化合物的新变体，交换不同的化学基团，以测试它们对HIV Nef的效力。

柯林斯的实验室团队对新化合物进行了一系列的测试，以测量它们对细胞的毒性，以及它们如何影响HIV Nef和V-ATPase的活动。

“尽管我们知道CMA对HIV Nef蛋白非常活跃，但所有药物都有副作用，”柯林斯说，她也是医学院内科的教授。“因此，我们希望在考虑将其投入动物或人体之前，尽一切努力最小化药物的副作用。”

团队现在拥有几种CMA类似物，在非常低的剂量水平上显示出阻断HIV Nef的高活性，而不干扰非目标效应或在人类细胞中引起毒性。然而，他们警告说，在这些化合物准备好在临床环境中进行进一步测试之前，还有几个重要步骤需要完成。

“我们真的很受鼓舞，因为我们的团队解决了一些非常重要的问题，”舍曼说。“我们已经工程化微生物，以可持续地生产天然产品分子，并拥有非常好的化学方法来制造新的类似物。我们有方法论来继续跟踪关键的毒性和效力参数，以进一步减少非目标效应。”

[ 参考来源 ]

Morgan McCauley et al, Structure–Activity Relationships of Natural and Semisynthetic Plecomacrolides Suggest Distinct Pathways for HIV-1 Immune Evasion and Vacuolar ATPase-Dependent Lysosomal Acidification, (2024). DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c01574