Nature子刊：平渊团队开发工程化热诱导巨噬细胞，可实现安全有效的肿瘤免疫治疗

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

过继细胞疗法是近年来肿瘤免疫治疗中最可行的临床方法之一。 在各种过继细胞疗法中，CAR-T细胞疗法通过基因工程改造让T细胞表达CAR，在血液系统恶性肿瘤方面表现出巨大潜力。然而，CAR-T细胞疗法对占据癌症绝大多数的实体瘤的治疗效果仍然有限，这主要是因为其对肿瘤组织的浸润有限，并且在肿瘤微环境（TME）中的激活受到抑制。此外，包括细胞因子释放综合征（细胞因子风暴）和神经毒性在内的严重副作用也是CAR-T细胞疗法在临床应用中面临的障碍。

近年来，基于巨噬细胞的细胞疗法在克服CAR-T细胞疗法在治疗实体瘤时遇到的几个关键挑战方面显示出了有希望的结果，并代表了肿瘤免疫治疗的新范式。 基于巨噬细胞的细胞疗法的成功在很大程度上受到免疫抑制性肿瘤微环境（TME）中从M2表型 到M1表型极化不良的限制。

2024年3月15日，浙江大学平渊教授团队在Nature Communications期刊发布了题为： Proinflammatory polarization of engineered heat-inducible macrophages reprogram the tumor immune microenvironment during cancer immunotherapy 的研究论文 。

该研究展示了具有热诱导基因开关的工程化巨噬细胞（eMac）可以在小鼠模型中诱导过继转移的eMac的自极化和肿瘤相关巨噬细胞在温和升温下的再极化。 eMac在肿瘤微环境（TME）中的局部区域促炎细胞因子的产生不仅诱导了巨噬细胞向M1表型的强烈极化，而且还确保了避免系统性给药促炎细胞因子（IFN-γ）的典型副作用。 该研究还提出了一 种智能可穿戴加温设备（iWarm），适用于人类患者，并可以通过智能手机远程控制。

总的来说，该研究提出了一种安全和有效的过继转移免疫治疗新方法，具有癌症免疫治疗的潜力。

作为固有免疫细胞，巨噬细胞具有可塑性，并具有向不同表型极化的能力，这受到其周围微环境的严格调控。肿瘤将循环单核细胞和组织驻留巨噬细胞招募到肿瘤微环境中，在那里它们向M2样表型极化，构成肿瘤相关巨噬细胞（TAM），并参与肿瘤进展、免疫抑制和转移。相比之下，极化的M2巨噬细胞在细胞因子等外部刺激下可以重新极化为M1表型，并通过诱导吞噬作用、产生大量促炎性细胞因子和激活细胞毒性T淋巴细胞而具有促炎和抗肿瘤作用。

研究人员已经在体内外重极化方面做出了许多努力，以增强巨噬细胞的免疫治疗效果。在这些努力中，干扰素-γ（IFN-γ）作为一种重要的促炎性细胞因子，经常被用于将巨噬细胞重极化为M1表型。然而，IFN-γ在系统性给药后会很快从血液中清除，因此需要频繁重新给药IFN-γ，以确保M2到M1极化所需的足够的局部区域浓度，但这往往会导致全身毒性和副作用，例如发热、腹泻甚至神经毒性。此外，还有研究显示，高血清浓度的IFN-γ还可能通过下调主要组织相容性复合物（MHC）和上调PD-L1发挥促癌作用。

最近的一些研究显示，通过盘状颗粒装载IFN-γ并带到巨噬细胞表面，可以在体内持续诱导抗肿瘤M1表型的极化。这可以很好地避免不必要的M1到M2的可逆极化，并在具有强烈免疫抑制的小鼠乳腺癌模型中启动强大的抗肿瘤效果。然而，这些巨噬细胞仅限于瘤内注射，可能由于IFN-γ从盘状颗粒的系统性渗漏效应。因此，在肿瘤微环境（TME）中关键的局部区域IFN-γ浓度对于指导成功的再极化以及解决IFN-γ的不良影响至关重要。

在这项最新研究中，研究团队开发了一种工程化巨噬细胞——eMac，可以通过无线远程控制在肿瘤组织中局部区域分泌IFN-γ，诱导其向M1表型极化，用于癌症免疫治疗。

具体来说，该研究报告了一种具有热诱导基因开关的工程化巨噬细胞（eMac），可以通过智能无线加温设备（iWarm）远程控制，启动局部区域的巨噬细胞极化，用于精准过继细胞治疗。基因工程是通过将一个由热休克启动子HSP70驱动的升级CRISPR/dCas9系统组装到巨噬细胞中来完成的，该系统允许在温和的温度升高下，对编码IFN-γ的Ifng基因的超敏感转录激活。在过继转移后，eMac的固有肿瘤趋向性有助于在肿瘤微环境中的积累，其中iWarm的局部区域温度升高到约42 °C，在eMac的局部区域分泌IFN-γ下，既引导了转移eMac的自极化，又引导肿瘤相关巨噬细胞向抗肿瘤表型复极化。

这种方式很好地避免了系统性给药IFN-γ的快速清除、剂量依赖性毒性和副作用。特别是，iWarm可以定制成可穿戴设备，并通过智能手机或可连接互联网的电子设备（如笔记本电脑）进行远程控制，为患者提供远程和精准的药物治疗提供了可能性。

智能加温设备（iWarm）无线遥控巨噬细胞极化，用于癌症免疫治疗

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-46210-1