北京大学杨竞团队揭示癌细胞劫持神经系统的机制

神经信号可以显著影响癌症预后。然而，癌细胞如何主动调节神经系统以有利于它们自身的生存尚未完全理解。

2024年3月11日，北京大学杨竞团队在Cell Research（IF=44）在线发表题为“Multiple cancer cell types release LIF and Gal3 to hijack neural signals”的研究论文，该研究报告了多种外周癌症小鼠模型中的脑反应模式重叠，包括在下丘脑旁室核中的反应。然后，多组学筛选确定了白血病抑制因子（LIF）和半乳糖凝集素-3（Gal3）作为这些癌细胞释放的关键细胞因子，以触发脑激活。

重要的是，在不同癌症患者的血浆中观察到这两种细胞因子的增加水平。药理学或遗传阻断癌细胞来源的LIF或Gal3信号会消除脑反应并强烈抑制肿瘤生长。此外，消除外周交感神经作用也可以类似地恢复抗肿瘤免疫力。这些结果阐明了多种癌细胞类型利用神经系统促进肿瘤进展的新机制。

越来越多的人认识到神经系统可以显著影响癌症预后。事实上，癌症神经科学的新兴领域在过去几年里引起了研究的关注。例如，前列腺肿瘤中交感神经或副交感神经的存在与患者预后较差相关。相反，在患有脊髓损伤的男性人群中，前列腺癌的发病率降低了，这可能取消了传出交感神经或副交感神经的作用。在服用β-肾上腺素受体拮抗药物（即β受体阻滞剂）的妇女中，慢性减弱交感神经信号，乳腺癌或卵巢癌的转移率或死亡率显著降低。此外，使用β受体阻滞剂改善了接受放疗、化疗或免疫疗法的非小细胞肺癌患者的生存结果。因此，对癌症神经科学的全面了解有望揭示针对这些可怕人类疾病的新诊断或治疗策略。

癌症神经相互作用的临床观察可以在小鼠模型中得到重现，这提供了有价值的机制洞察。例如，对小鼠前列腺进行局部交感神经或副交感神经去神经化揭示了它们在肿瘤发生或肿瘤进展中的不同作用。在小鼠胃部进行外科手术或药物阻断神经去神经化抑制了Wnt介导的细胞增殖，从而改善了胃癌的发病和生长。此外，在小鼠中使用β受体阻滞剂治疗通过降低肿瘤相关巨噬细胞的浸润来减缓乳腺癌的转移。此外，通过N-甲基-D-天冬氨酸受体抑制神经递质谷氨酸信号降低了小鼠胰腺神经内分泌肿瘤或胰腺导管腺癌的侵袭性。

模式机理图（图片源自Cell Research）

癌症-神经相互作用的复杂性需要进行更深入的研究。值得注意的是，最近的研究开始表明，癌细胞积极参与神经系统以有利于它们的生存。例如，在胰腺导管腺癌的小鼠模型中，癌细胞可以释放神经生长因子（NGF），促进交感神经轴突的浸润，以夸大肿瘤的进展。同样，各种人类前列腺癌、结肠癌或胰腺癌细胞系产生脑源性神经营养因子（pro-BDNF）的前体，导致神经对肿瘤的内部化。此外，在小鼠MC38结肠腺癌和Pan02胰腺导管腺癌的同种移植模型或Apcmin/+肠肿瘤模型中，外周癌症可以触发腹外侧脊髓交感神经元的激活，通过抑制CD8+T细胞促进肿瘤生长。此外，在路易斯肺癌（LLC）、MC38结肠腺癌、MCA205纤维肉瘤或B16-F10黑色素瘤的小鼠同种移植模型中，垂体产生α-黑素细胞刺激素（即α-MSH），刺激生成髓源性抑制细胞（MDSCs）以减弱抗肿瘤免疫力。尽管取得了这些研究进展，癌症-神经交流的病理生理机制仍未完全绘制。特别是，癌细胞如何释放特定信号分子以诱导脑反应的病理生理机制需要进一步阐明。

该领域先前的研究记录了癌细胞参与神经信号的多种机制。然而，最近的研究表明不同类型的癌症可能共享特定的信号事件，以与神经系统通信。因此，与每种癌症类型的“独特性”相反，作者目前的研究报告了多种外周肿瘤小鼠模型中脑反应的重叠模式。此外，通过多组学筛选，作者成功地确定了LIF和Gal3作为那些癌细胞释放的关键细胞因子，这些细胞因子能够在特定脑区域强烈触发神经活动。重要的是，可以在不同癌症患者的血浆中同样观察到这两种细胞因子的显著上调。

药理学或基因阻断癌细胞来源的LIF或Gal3信号到脑会强烈抑制肿瘤的进展。这些发现表明，针对癌症-神经相互作用的特定事件进行诊断或治疗的好处，即癌症神经疗法，概念上类似于广泛实施癌症免疫疗法。总之，这项研究阐明了多种癌症类型共享的一种新颖机制，即利用神经信号促进肿瘤进展，这对我们更好地理解癌症神经科学的复杂性具有广泛的意义。

https://doi.org/10.1038/s41422-024-00946-z