肠道菌群“长轴”迁移至眼部致病？中大眼科专家科研重大突破，有望破罕见致盲眼病“盲区”

新快报讯视力下降、视野缩小，致盲率较高……对不幸罹患罕见的遗传性视网膜变性疾病的患者而言，该病严重且不可逆，让人在无药可医的现状下，无奈地日渐失去光明。其中，CRB1基因突变是最常见的病因之一，在我国约有10万名这样的患者。

为了寻找针对CRB1基因突变相关的遗传性视网膜变性疾病的机制和治疗方法，中山大学中山眼科医院等科研单位于过去10年里组织科研人员致力攻关，2024年3月16日，团队发布重大研究成果表示，发现了眼睛与肠道存在令人意想不到的关联，并提出抗菌/肠道基因治疗的全新防控方法。

该研究成果刊登在3月14日正式刊发的纸质版顶级医学杂志Cell（《细胞》）上。

中山大学中山眼科中心、眼病防治全国重点实验室为论文第一作者单位和通讯作者单位，中山大学中山眼科中心博士研究生彭善珍、李晔、梁桥星、曾磊，硕士研究生宋宛莹，以及副研究员李竞婧为共同第一作者，魏来教授、张峰教授、Richard Lee教授、魏泓教授为论文的共同通讯作者。

主发布者魏来教授。

十年探索找到意想不到的发病机制

遗传性视网膜变性包含遗传性视网膜病变、黑曚病等不可逆基因突变致盲眼病，实际上有250多个相关基因，其中之一是CRB1。在全球范围内，10%-15%黑曚病以及4%视网膜色素变性均归因于CRB1突变。

“我们花了近2年时间，对患有遗传性视网膜变性的实验鼠进行了无菌化，发现置身无菌环境生长的实验鼠没有眼底病变。说明实验鼠视网膜上的退行性改变是与细菌有关的。”这是该研究团队的一次偶然发现，引起了注意，并找到整个研究的突破关键点。魏来介绍，通过对实验鼠观察发现，有7种细菌会在视网膜变性区域出现。

为何无菌环境，能影响实验鼠眼底病变状态？

魏来分享表示，正常的CRB1这种跨膜蛋白，能够贯穿、跨越生物膜。CRB1表达在视网膜色素上皮和结肠肠细胞的顶端连接复合体中富集，形象来讲，可以让视网膜色素上皮、结肠的细胞与细胞“手拉手”紧密相连，形成屏障作用。但CRB1突变抑制了这两个部位的表达。

通过观察研究，团队发现小鼠外周血视网膜屏障和结肠肠上皮屏障随之受损，导致肠道细菌从下胃肠道(GI)转移到视网膜，导致继发性视网膜变性。肠道细菌就这样“长途”迁移到眼部。

为未来治疗防控提供思路

“找到的发病机制，是遗传性视网膜变性的其中一种。因此，无论是系统地消耗细菌，还是重新引入正常CRB1表达，都有可能在不逆转视网膜屏障破坏的情况下，挽救突变相关的视网膜变性。”魏来表示，该研究明了CRB1突变相关视网膜变性的发病机制，并表明抗菌药物有可能治疗这种毁灭性的致盲疾病。

据介绍，这个“意外”发现，肠道细菌的“肠-眼”长轴迁移，颠覆了传统中，甚至在眼科学教科书中关于“眼内无菌”的认知。

魏来表示，在治疗实验中，研究人员“重用抗生素”，将强抗生素用在实验小鼠身上，杀死了80%的细菌。“虽然不能完全杀死实验鼠眼内的细菌，但也有效减轻了小鼠的视网膜损伤，避免进一步的变性。”

此外，另一种治疗思路，就是恢复屏障功能，在下消化道重新引入正常功能的Crb，修复肠道屏障的受损部分，细菌入侵得少了，眼底症状也随之明显减轻。

不过，魏来表示，以目前研究而言，该成果尚未在临床上试验，不建议患者自行尝试，但对与未来临床，无疑对陷入失明的患者群体带来希望。

研究团队负责人、中山眼科中心眼病防治全国重点实验室研究员张峰表示，过去长达10年的研究过程弥足珍贵，而未来科研步伐仍在进行。下一步，会考虑从另一个角度，比如从口腔菌群中继续探索，继续发现更多导致遗传性视网膜变性疾病和控制疾病的机制。

中山眼科中心主任、医院院长林浩添表示，这是中山眼科中心在Cell上发表的首篇论文，也是为中山大学今年建校100周年送上的一份“贺礼”。

“今年全国两会上，中国科学院院士、中山大学校长高松建议，依托国内高水平眼科中心，创建世界一流的‘国际眼科医学中心’。这项成果也激励眼科中心科研人员坐住、坐稳‘冷板凳’，发挥好眼病防治全国重点实验室的作用，在眼病领域取得更多基础研究重要成果。”

采写：新快报记者 李斯璐 通讯员 邰梦云 唐艳丽