Nature子刊：神经退行性疾病中WIPI4缺失导致不依赖自噬的铁死亡

撰文 | 王聪

编辑 | 王多鱼

排版 | 水成文

多细胞生物在发育过程中，存在着多种预定的、受到精确控制的细胞程序性死亡，例如细胞凋亡（Apoptosis）、程序性坏死（Necroptosis）、细胞焦亡（Pyroptosis），以及铁死亡（Ferroptosis）等。

铁死亡是2012年由哥伦比亚大学Brent Stockwell实验室发现的一种铁依赖性的新型细胞程序性死亡方式【1】，由过度堆积的过氧化脂质（peroxidized lipids）诱导发生，其形态特征，作用方式以及分子机制与其他程序性死亡方式截然不同。

β-螺旋蛋白相关神经退行性疾病（BPAN） 是一种罕见的X连锁显性遗传病，主要影响女性。 它是几种表现出神经退行性和大脑铁积累的疾病之一。在BPAN疾病中，编码WIPI4蛋白的基因WDR45发生功能丧失突变，但这种突变如何触发该疾病病理的细胞机制尚不清楚。

由于WIPI4参与细胞自噬，因此，之前的研究普遍认为BPAN病理主要是由于细胞内自噬功能障碍导致的。

2024年3月7日，剑桥大学的研究人员在Nature Cell Biology期刊发表了题为：Loss of WIPI4 in neurodegeneration causes autophagy-independent ferroptosis 的研究论文。

该研究表明，WIPI4功能缺失通过一种自噬非依赖性机制导致铁死亡，这一机制与经典的铁死亡诱导因素极少有重叠，为β-螺旋蛋白相关神经退行性疾病（BPAN）的病因提供了新见解，并可能为治疗策略提供新线索。

在这项研究发表之前，已有个别研究表明WDR45基因的缺失会导致铁死亡，但认为这些 铁死亡是由于自噬依赖性缺陷。

而在这项最新研究中，研究团队通过体外细胞实验和体内动物模型实验发现，WIPI4蛋白缺失导致的铁死亡是不依赖于自噬的，这是一种以前没有被考虑过的可能性。

具体来说，该研究发现，BPAN疾病中可能发生WIPI4缺失导致的自噬非依赖性铁死亡，其依赖于ATG2介导的磷脂酰丝氨酸（PS）运输，从而导致更多的线粒体磷脂酰乙醇胺 （PE） 合成 。在正常条件下，WIPI4通过蛋白质间直接相互作用将ATG2的羧基（C）末端稳定在自噬小体上，并允许脂质从内质网转移到自噬小体。 在WIPI4缺失的情况下，ATG2的C末端定位到线粒体上增加，导致PS从内质网转移到线粒体的增加，并通过线粒体PE合酶PISD向PE的转化水平提高。

线粒体PE水平的增加促进了铁死亡，可能是因为多不饱和PE是铁死亡的主要底物。当线粒体PISD被抑制时，内质网-线粒体PS浓度梯度消失，这减缓了内质网-线粒体PS转移和铁死亡。这些数据强调了线粒体PE生成在铁死亡中的重要性。尽管这是WIPI4缺陷的主要驱动因素，但对于其他刺激引起的铁死亡，其限制速率的程度仍需要详细评估。

更重要的是，由于PISD可通过药物进行抑制，这为治疗BPAN疾病带来了新的可能性。除了BPAN之外，该研究也提示了阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病等神经退行性疾病都与铁死亡有关。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41556-024-01373-3