Cell子刊；揭开中年肥胖之谜，或源于下丘脑神经元的形状变化

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

随着年龄的增长，我们更容易出现超重和肥胖。而肥胖者更容易患上糖尿病、心血管疾病慢性疾病，甚至是癌症。以往的研究表明，中年肥胖是由年龄增长导致的整体代谢下降引起的，但其具体机制尚不清楚。

近日，名古屋大学的研究人员在Cell子刊Cell Metabolism上发表了题为：Age-related ciliopathy: Obesogenic shortening of melanocortin-4 receptor-bearing neuronal primary cilia 的研究论文。

这项在大鼠中进行的研究表明，大脑中下丘脑神经元的表达MC4R的初级纤毛 （MC4R+ 纤毛） 会随着年龄的增长而缩短，缩短的MC4R + 纤毛会减弱饱腹感信号，导致肥胖和瘦素抵抗，而高脂饮食会加速MC4R+ 纤毛的缩短，限制饮食则会减缓甚至逆转MC4R+ 纤毛的缩短。这些发现为年龄相关肥胖及代谢疾病提供了一种关键机制。

论文通讯作者、名古屋大学的Kazuhiro Nakamura教授表示，我们认为人类也存在类似的机制。希望我们的发现有助于肥胖症的基础治疗。

在这项研究中，来自名古屋大学、大阪大学和东京大学的研究人员合作，开展了一项专注于黑皮质素受体4（MC4R） 的研究。MC4R蛋白可以检测过度营养，调节代谢和食欲，从而预防肥胖。

MC4R在响应来自黑皮质素 （melanocortin） 的过度饮食信号时刺激代谢并抑制食物摄入。首先，研究团队利用他们专门开发的抗体来检测MC4R在大鼠脑内的分布，发现MC4R仅存在于初级纤毛中，这些纤毛从几组下丘脑神经元延伸而来。

接下来，研究团队研究了9周龄（幼年）和6月龄（中年）大鼠的大脑中表达MC4R的初级纤毛（MC4R + 纤毛）的长度，结果显示， 中年大鼠的MC4R + 纤毛明显短于幼年大鼠。因此，中年大鼠的代谢和脂肪燃烧能力远低于幼年大鼠。

研究团队进一步分析了不同饮食条件下大鼠的MC4R + 纤毛。结果显示，正常饮食大鼠的MC4R+ 纤毛会随着年龄的增长逐渐缩短， 高脂饮食大鼠的MC4R+ 纤毛的缩短速度会更快，而限制饮食大鼠的MC4R+ 纤毛缩短速度较慢。 有趣的是，该研究还发现，经过两个月的饮食限制，曾经随着年龄增长而消失的MC4R+ 纤毛得到了再生。

研究团队还使用基因技术使年轻大鼠的MC4R+ 纤毛变短。这些大鼠表现出食物摄入增加和代谢下降，并导致体重增加。然后，研究团队向这些大鼠的大脑中注射了瘦素（leptin） 。瘦素被认为有助于减少食物摄入，然而，令人惊讶的是，这些大鼠的食欲并没有减少，表明瘦素无法发挥抗肥胖效果。这种现象被称为瘦素抵抗，在肥胖的人类患者中也经常观察到。这是肥胖治疗中面临的一大障碍，但其原因长期以来一直未知。

在肥胖患者中，脂肪组织会分泌过多的瘦素，从而引发黑皮质素的慢性作用。这项研究表明，这可能会促进年龄相关的MC4R + 纤毛缩短，进入一个恶性循环，黑皮质素变得无效，从而增加肥胖的风险。

总的来说，该研究表明，大鼠下丘脑神经元中表达MC4R的初级纤毛随着年龄的增长而逐渐缩短，这与年龄依赖性代谢下降和肥胖增加相关。这种“年龄相关纤毛病”是由过度营养诱导的瘦素-黑皮质素信号通路的上调促进的，而饮食限制或敲低纤毛生成相关激酶1（CILK1）能够抑制或逆转这一过程。通过遗传学方法缩短下丘脑神经元中MC4R + 纤毛长度，损伤了神经元对黑皮质素的敏感性，导致棕色脂肪产热和能量消耗减少，食欲增加，最终发展为肥胖和瘦素抵抗。因此，尽管其具有急性的抗肥胖作用，但慢性瘦素-黑皮质素信号通路通过促进年龄相关MC4R + 纤毛缩短，增加了肥胖的易感性。

根据这些发现，研究团队得出结论： MC4R+ 纤毛随着年龄增长而缩短，这导致了中年肥胖和瘦素抵抗。 该研究还证明了饮食限制是一种预防和治疗超重和肥胖的有效方法。健康的饮食习惯可以减缓MC4R + 纤毛随年龄增长的缩短速度，从而让我们大脑的抗肥胖系统在我们变老时仍然保持良好的状态。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00056-1