Immunity：朱书/潘文团队揭示肠道细菌代谢产物的促癌机制，并提出基于噬菌体的干预手段

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

CD8 + T细胞是效应性淋巴细胞，具有抵抗包括结直肠癌（CRC）在内的癌症的作用，因为它们能够分泌细胞因子干扰素γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子α（TNF-α），并杀死肿瘤细胞。CD8+ T细胞的激活和效应功能涉及到细胞内Ca 2+ 依赖的信号转导机制。

活化T细胞核因子2（NFAT2）是一种Ca2+依赖的转录因子，调节直接指导CD8 + T细胞效应功能的基因表达。磷酸化形式（不活跃）的NFAT2位于细胞质中。在T细胞受体（TCR）刺激下，细胞内Ca 2+ 的升高激活了磷酸酶钙调磷酸酶，使细胞质中的NFAT2去磷酸化，导致其转运到细胞核中，并在那里转录激活多种效应分子。

在结直肠癌中，CD8+ T细胞浸润与患者的生存率相关。高水平的浸润性CD8 + CD45RO + T细胞的存在，以及编码CD8、IFN-γ、Granzyme B和granulysin的基因表达增加，预示着结直肠癌患者预后改善。然而，在结直肠癌患者中，瘤内CD8+ T细胞与非瘤内CD8+ T细胞相比表现出功能异常的表型。

人类肠道内存在着大量微生物，统称为肠道微生物群，其中细菌是主要和多样化的组成部分。肠道微生物群与结直肠癌的发生密切相关，然而，肠道微生物群是否导致了结直肠癌中功能异常的CD8 + T细胞免疫反应仍不清楚。

2024年3月12日，中国科学技术大学朱书教授、潘文教授等在Immunity期刊发表了题为：Bile acids modified by the intestinal microbiota promote colorectal cancer growth by suppressing CD8 + T cell effector functions 的研究论文。

该研究发现在结直肠癌（CRC）中，肠道细菌梭状芽孢杆菌（Clostridium scindens）的代谢产物脱氧胆酸（DCA）通过抑制CD8+ T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，促进结直肠癌发展，而使用噬菌体靶向清除梭状芽孢杆菌，可消除这种促肿瘤作用。

该研究 证明了结直肠癌中微生物代谢产物脱氧胆酸（DCA） 和CD8+ T细胞介导的抗肿瘤免疫反应之间的因果关系，为癌症治疗提供了潜在的新方向。

肠道微生物群会产生大量代谢物，其中某些微生物代谢物可以影响肿瘤发展和调节全身免疫反应，例如次生胆汁酸，这是由微生物群通过初级胆汁酸的转化而产生的。脱氧胆酸（DCA） 是人类体内最丰富的次生胆汁酸之一，DCA已知通过DNA损伤效应和破坏肠黏膜屏障来促进结直肠癌。

临床研究表明，在结直肠癌（CRC）患者中，他们的血清和粪便中DCA浓度异常升高，但这带来的后果仍不清楚。因此，研究团队探索了肠道微生物代谢物在调控CD8 + T细胞抗肿瘤免疫反应中的潜力，进而评估肠道微生物群或其代谢物是否可以作为有效的抗肿瘤治疗。

在这项研究中，研究团队筛选了肠道微生物衍生的代谢物库，并确定了脱氧胆酸（DCA）作为CD8 + T细胞介导的抗肿瘤免疫反应的负调节因子。从机制上讲，DCA通过靶向质膜Ca 2+ ATP酶（PMCA）来抑制Ca2+-NFAT2信号通路来抑制CD8+ T细胞反应。

在结直肠癌患者中，CD8+ T细胞效应功能与DCA浓度和细菌DCA生物合成基因的表达呈负相关。携带DCA生物合成基因的梭状芽孢杆菌（Clostridium scindens） 抑制了小鼠的CD8+ T细胞效应功能，并促进了肿瘤生长。而通过胆汁酸螯合、敲除细菌DCA生物合成途径的基因或靶向梭状芽孢杆菌的噬菌体来破坏胆汁酸代谢，可以消除这种促肿瘤作用。

总的来说，该研究证明了结直肠癌中微生物的代谢产物脱氧胆酸（DCA）和CD8+ T细胞介导的抗肿瘤免疫反应之间的因果关系，为癌症治疗提供了潜在的新方向。

中国科学技术大学朱书教授和潘文教授为论文共同通讯作者，朱书课题组博士后丛靖婧（现为安徽医科大学教授），潘文课题组博士生刘偏偏，朱书课题组博士生韩自莉为该论文共同第一作者。

论文链接：

https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(24)00090-6