一专多能，GLP-1RA用于T2DM管理，大有可为

*仅供医学专业人士阅读参考

GLP-1RA的临床获益，使自“代谢记忆”，延伸至多器官……

随着糖尿病发病率的急剧上升，糖尿病慢性并发症愈来愈引起人们的广泛关注[1]。近年来，糖尿病管理领域捷报频传，以胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）为代表的新型降糖药物在2型糖尿病（T2DM）患者强化血糖控制及并发症管理中发挥了重要作用。

那么，GLP-1RA到底是如何延缓甚至改变糖尿病并发症的疾病进程的？GLP-1RA又能为T2DM患者带来哪些惊喜改变？且看本文一一盘点！

控糖要早，代谢记忆需重视

众所周知，T2DM患者常合并多种并发症。其中，心血管疾病是糖尿病患者死亡的主要原因[2]。此外，还有约20%~40%的糖尿病患者合并糖尿病肾病，现已成为慢性肾脏病（CKD）和终末期肾病的主要原因[3]。这些并发症的发生不仅增加了临床管理难度，也使得患者的生活质量和预后大打折扣，如何改变糖尿病并发症的疾病进程，成为学界探索的课题。

有学者发现，长期处于高血糖状态，即使血糖水平降低，仍易发生糖尿病相关并发症，而血糖降至较低水平时所产生的疗效似乎在血糖回升后仍继续存在，这种现象被称为血糖的“代谢记忆”效应[4]。

一项基于英国临床实践研究数据的回顾性队列研究中纳入了105477例新诊断T2DM患者，结果显示，在血糖控制不佳[糖化血红蛋白（HbA1c）≥7.0%]的患者中，延迟1年的强化治疗会显著增加心肌梗死、心力衰竭、中风和任意心血管事件的风险[5]。平均随访17年的心血管事件分析报告也显示，糖尿病患者在发生并发症前进行强化治疗的心血管疾病风险更低，早期强化控糖“代谢记忆”效应的大血管/微血管获益优势可持续至少10年[6]。

这也提示临床，早期强化血糖控制，可能会通过影响这种“代谢记忆”来改变糖尿病并发症的自然病程[7]。

血糖要稳，GLP-1RA出高招

除了强化控糖，临床在对T2DM患者进行血糖管理时，还要注意避免低血糖的发生。 研究发现，低血糖造成的低能量供给使得心肌收缩加强，心输出量增多，心肌自主神经病变和功能障碍，进而可能升高心梗风险[8]。此外，低血糖还会造成心律失常，Q-T间期延长，左心室收缩不协调、扭曲、压力感受敏感性下降等因素增加死亡风险[8]。 这对降糖药物的选择提出了更高的要求，不仅要强效降糖，更要减少低血糖发生。

在此背景下，GLP-1RA走入学界视野。目前已明确，GLP‐1RA单药治疗可以显著降低T2DM患者的HbA1c，单独使用发生低血糖的风险小，安全性良好。在二甲双胍存在禁忌证或不耐受时，GLP‐1RA可作为T2DM患者（尤其是超重或肥胖患者）的起始降糖治疗药物选择之一[9]。

目前常用的GLP-1RA药物包括日制剂和周制剂，尽管其给药周期不同，但在T2DM患者中均积累了大量高级别循证医学证据。以司美格鲁肽为例，SUSTAIN China[10]结果显示，在中国T2DM人群中，司美格鲁肽可显著降低HbA1c水平达1.8%，HbA1c的达标率高达86.1%，且低血糖发生率极低。进一步研究分析显示，司美格鲁肽能显著改善T2DM患者的胰岛功能，无论患者是高基线HbA1c或者接近于7%，患者的β细胞应答水平可类似健康人水平，按需降低HbA1c，使其降至7%以内[11]。

心肾双护，获益不只一点点

需要指出的是，GLA-1RA不仅通过降低血糖间接降低心肾相关事件风险，还通过多种路径抑制动脉粥样硬化、减少炎症、抑制肾纤维化等直接改善心肾结局[2]。

仍以司美格鲁肽为例，SUSTAIN 6[12]研究主要评估了司美格鲁肽治疗T2DM的主要心血管不良事件（MACE，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）结局，结果显示，在标准药物治疗基础上，相对于安慰剂，司美格鲁肽大大降低MACE发生风险高达26%，且该效应长期持续；对MACE的3个组分进行进一步分析发现，司美格鲁肽能显著降低非致死性卒中的发生风险高达39%。

此外，司美格鲁肽还可显著改善T2DM患者多重心脑血管代谢危险因素，使收缩压降低高达7.3mmHg，同时降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯，升高高密度脂蛋白胆固醇，有效减小腰围达6.0cm[10,13-17]。

在肾脏保护方面，对SUSTAIN 1~7研究的事后分析发现，与安慰剂治疗相比，司美格鲁肽治疗能持续降低T2DM患者的蛋白尿水平，且此作用在治疗16周后即可观察到，并持续整个研究期，其中合并微量和大量白蛋白尿的患者蛋白尿水平降幅最大（达约50%）[18]。此外，SUSTAIN 6研究[12]通过对次要肾脏终点事件进行分析发现，司美格鲁肽能有效延缓具有心血管高风险的T2DM患者糖尿病肾病的发生和发展，并可使新发持续性大量蛋白尿或肾脏病恶化的发生率均显著降低，使肾脏复合终点事件发生风险降低36%，有效降低T2DM患者新发肾病发生率或肾病进展率。

基于目前高质量的循证医学证据，《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》[3]推荐将包括GLP-1RA在内的药物作为与二甲双胍联用控制高血糖的一线用药。无论HbA1c水平是否达标，T2DM患者合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、ASCVD高风险、心力衰竭或CKD，均建议初始联合GLP-1RA或钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）。2023版美国糖尿病协会（ADA）《糖尿病诊疗标准》[19]也指出，对于已合并ASCVD/伴心血管疾病高风险、合并肾脏疾病或心力衰竭的T2DM患者，建议将GLP-1RA和/或SGLT-2i作为降糖和全面降低心血管风险的一部分，这一决定可独立于HbA1c目标，并考虑个人特异性因素。

结语

由高血糖激发的氧化应激会引发“代谢记忆”效应，避免长期暴露于高血糖可以抑制“代谢记忆”效应，减少糖尿病并发症的发生发展[1]。GLP-1RA作为一种强效降糖药物，不仅通过降低血糖减轻糖尿病及相关并发症对于患者健康的危害，同时也通过各种机制抑制动脉粥样硬化等路径，降低大血管事件和微血管事件的发生风险[2]。早期启动GLP-1RA治疗有望为T2DM患者带来更多福音。

参考文献

[1]陆菊明. 从“代谢记忆”效应看早期血糖控制的获益[J]. 中华糖尿病杂志,2016,8(4):250-252.
[2]袁涛. 胰高糖素样肽-1受体激动剂在2型糖尿病患者早期血糖达标应用中的研究进展[J]. 中华糖尿病杂志,2023,15(9):887-894.
[3]中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南（2020年版）[J]. 中华糖尿病杂志,2021,13(4):315-409.
[4] Engerman RL, Kern TS. Progression of incipient diabetic retinopathy during good glycemic control[J]. Diabetes, 1987, 36(7):808812.
[5] Paul SK, Klein K, Thorsted BL, et al. Delay in treatment intensification increases the risks of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes[J]. Cardiovasc Diabetol, 2015, 14: 100.
[6] Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, et al. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes[J]. N Engl J Med, 2005, 353(25): 26432653.
[7] LeRoith D, Fonseca V, Vinik A. Metabolic memory in diabetesfocus on insulin[J]. Diabetes Metab Res Rev, 2005, 21(2):8590.
[8]陆菊明. 从大型心血管结局研究分析糖尿病患者早期强化降糖策略[J]. 中华糖尿病杂志,2017,9(6):406-408.
[9]中华医学会内分泌学分会,中华医学会糖尿病学分会. 胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂用于治疗2型糖尿病的临床专家共识[J]. 中华内科杂志,2020,59(11):836-846.
[10] Shi LX, Liu XM, Shi YQ, et al. Efficacy and safety of dulaglutide monotherapy compared with glimepiride in Chinese patients with type 2 diabetes: Post‐hoc analyses of a randomized, double‐blind, phase III study[J]. J Diabetes Investig, 2020, 11(1): 142‐150.

[11]叶小珍,邵加庆. 司美格鲁肽的临床应用研究进展[J]. 中华糖尿病杂志,2022,14(Z1):1-8.
[12] Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes [J]. N Engl J Med, 2016, 375(19): 1834‐1844.
[13] Ahrén B, Masmiquel L, Kumar H, et al. Efficacy and safety of once‐weekly semaglutide versus once‐daily sitagliptin as an add‐on to metformin, thiazolidinediones, or both, in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 2): a 56‐week, double‐blind, phase 3a, randomised trial[J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2017, 5(5):341‐354.

[14] Ahmann AJ, Capehorn M, Charpentier G, et al. Efficacy and safety of once‐weekly semaglutide versus exenatide er in subjects with type 2 diabetes (SUSTAIN 3): a 56‐week, open‐label, randomized clinical trial[J]. Diabetes Care, 2018, 41(2):258‐266.

[15] Pratley RE, Aroda VR, Lingvay I, et al. Semaglutide versus dulaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 7): a randomised, open‐label, phase 3b trial[J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2018, 6(4): 275‐286.

[16] Lingvay I, Catarig AM, Frias JP, et al. Efficacy and safety of once‐weekly semaglutide versus daily canagliflozin as add‐on to metformin in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 8): a double‐blind, phase 3b, randomised controlled trial[J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2019,7(11):834‐844.
[17] Zinman B, Bhosekar V, Busch R, et al. Semaglutide once weekly as add‐on to SGLT‐2 inhibitor therapy in type 2 diabetes (SUSTAIN 9): a randomised, placebo‐controlled trial[J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2019, 7(5): 356‐367.

[18] Mann J, Hansen T, Idorn T, et al. Effects of once‐weekly subcutaneous semaglutide on kidney function and safety in patients with type 2 diabetes: a post‐hoc analysis of the SUSTAIN 1‐7 randomised controlled trials[J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2020, 8(11):880‐893.

[19] American Diabetes Association. Standards of care in diabetes —2023[EB/OL]. https://ada. silverchaircdn. com/ada/ content_public/journal/care/issue/46/supplement_1/13/ standardsofcare2023copyrightstampedupdated120622.pdf.

专家简介

王家丽 教授

成都医学院第二附属医院 · 核工业四一六医院

副主任医师，医学硕士
2005年毕业于四川大学华西临床医学院内分泌专业
2014年-2015年于美国加州大学旧金山分校访学
四川省中医药学会内分泌代谢病暨糖尿病专委会委员
四川省中医学会骨质疏松专委会委员
成都高新医学会内分泌专委会委员
2018年第十三批四川省卫健委学术技术带头人后备人选
长期从事内分泌临床、科研及教学工作
擅长内分泌系统糖尿病、甲状腺疾病、甲状旁腺疾病、垂体及肾上腺疾病的诊治。

“此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场”

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