上海有机所游书力团队Chem：首次实现钯催化Z-保留烯丙基取代反应 | Cell Press对话科学家|烯烃|络合物|异构化|中间体

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物质科学

Physical science

2月29日，中国科学院上海有机化学研究所游书力团队在Cell Press细胞出版社旗下期刊Chem上发表了题为“Ligand-enabled Z-retentive Tsuji-Trost reaction”的研究论文。研究团队报道了一类使用具有大位阻的亚磷酰胺配体实现的Z-保留的Tsuji-Trost反应。该成果对于进一步发展Tsuji-Trost反应、Z式保留不对称烯丙基取代反应以及合成手性Z-烯烃奠定了坚实的基础。

研究亮点

首次实现钯催化Z-保留烯丙基取代反应。
反应的底物范围广泛，包括C-, S-, N-, O-亲核试剂等均可适用。
通过Pd/Cu双催化，实现了含有Z-烯烃片段的多取代手性环酮的不对称合成。
通过31P NMR检测到关键的anti-π-烯丙基钯中间体，并观察了中间体从anti-构象到syn-构象的快速异构化过程。

研究简介

Z-烯烃片段广泛存在于天然产物和药物分子中。但由于大位阻取代基位于双键同侧，Z-烯烃相对于E-烯烃热力学不稳定，因此其高选择性合成极具挑战性。

Tsuji-Trost反应因其高效性和高选择性被广泛应用于具有高烯丙位立体中心的多功能化E-烯烃的合成中。但由于钯催化剂与Z-烯丙基底物发生氧化加成生成anti-π-烯丙基钯络合物的热力学不稳定性，构建Z-烯烃仍然是Tsuji-Trost反应的一项巨大挑战。一般而言，anti-π-烯丙基钯络合物会迅速发生π-σ-π异构化，形成syn-π-烯丙基钯络合物，而syn-π-烯丙基钯络合物通常会发生亲核进攻，生成E-烯烃产物。根据文献报道，π-烯丙基钯络合物中的syn/anti位置的取代基交换（π-σ-π异构化）比烷基化过程要快数十到数百倍。迄今为止，仅有零星的报道可以一定程度上稳定anti-π-烯丙基钯络合物，但另一方面，虽然anti-π-烯丙基钯络合物在一定程度被稳定，但亲核进攻过程中反应还可以发生在多取代烯丙基位点，因此将导致末端烯烃产物居多，进一步阻碍了Z-烯烃的合成。以上这两个因素对于开发Z-保留的Tsuji-Trost反应构成了严峻挑战。

2021年，中国科学院上海有机化学研究所游书力研究团队利用“活泼前手性亲核试剂捕获亚稳态anti-π-烯丙基金属配合物”的策略，实现了铱催化Z式保留不对称烯丙基取代反应，高效地构建了一系列含有Z-烯烃片段的复杂手性分子（Science2021, 371, 380; J. Am. Chem. Soc.2022, 144, 4770; Nat. Catal.2022, 5, 1089.）。该方法利用相对较慢的π-烯丙基铱络合物异构化速率，允许亲核试剂进攻过程在异构化过程之前发生。鉴于Tsuji-Trost反应的广泛应用，实现钯催化的Z-保留烯丙基取代反应具有重要的意义。

在本工作中，游书力研究团队报道了一类使用具有大位阻的亚磷酰胺配体实现的Z-保留的Tsuji-Trost反应。各类亲核试剂（C-, S-, O-, N-亲核试剂）均表现优秀的底物适应性，亲电试剂（各类取代基取代的烯丙基碳酸酯以及三取代烯丙基碳酸酯）都取得了优秀的Z/E比例和l/b比例。作者还成功将钯催化的Z-保留烯丙基取代与铜催化的不对称二烷基锌共轭加成反应结合应用到多取代环烯酮的不对称合成中，反应展现出优秀的结果（32 examples, >19:1 Z:E, >19:1 l:b, >19:1 dr, up to 91% yield, 98% ee）。

综上所述，该项工作首次报道了钯催化的Z-保留烯丙基取代反应。利用较大立体位阻的亚磷酰胺配体，使亲核进攻步骤在anti-π-烯丙基钯中间体的π-σ-π异构化过程之前进行，并将钯催化的Z-保留烯丙基取代与铜催化的不对称二烷基锌共轭加成反应结合应用到多取代环烯酮的不对称合成中。研究论文发表于Chem。这项成果对于进一步发展Tsuji-Trost反应、Z式保留不对称烯丙基取代反应以及合成手性Z-烯烃奠定了坚实的基础。

作者专访

Cell Press细胞出版社特别邀请论文通讯作者游书力研究员进行了专访，请他为大家做进一步的深入解读。

CellPress：

本文介绍了一种利用Tsuji-Trost反应合成Z-烯烃的方法，请游研究员简要介绍Tsuji-Trost反应的基本原理以及该反应具有在有机合成中的重要作用。

游书力研究员：

Tsuji-Trost反应是一种重要的有机合成反应，其基本原理是零价钯催化剂首先对烯丙基前体的双键进行配位得到η²-π-烯丙基钯络合物。然后发生氧化加成，在此过程中离去基团离去，得到η³-π-烯丙基钯络合物。随后发生亲核进攻过程，此过程根据亲核试剂的种类，可能经过两种不同反应历程，软亲核试剂（Soft nucleophiles，其共轭酸的pKa < 25）直接加成到烯丙基片段上，而硬亲核试剂（Hard nucleophiles，其共轭酸的pKa > 25）一般认为首先进攻金属中心，接下来经历还原消除步骤得到烯丙基化合物。

Tsuji-Trost反应在有机合成中具有广泛的应用，可以以高立体选择性和区域选择性合成各类官能团化的烯烃产物，构建碳-碳键和碳-杂键，广泛应用于天然产物、药物等功能分子合成中。

CellPress：

Z-烯烃的合成有多种可选方法，为什么要研究Tsuji-Trost反应进行合成Z-烯烃，该合成方法有什么优势，又面临怎样的挑战？

游书力研究员：

Z-烯烃是一类具有特定空间结构和化学性质的烯烃化合物，其合成在有机合成领域中具有重要意义。Tsuji-Trost反应作为一种重要的有机合成方法，目前是合成烯烃重要的手段之一。相对于目前已有Z-烯烃的合成方法，研究Tsuji-Trost反应进行Z-烯烃的合成主要有以下优势：

1.高效性和高选择性：Tsuji-Trost反应通常具有高效性和高选择性，可以在较温和的条件下实现高烯丙位或烯丙位带有手性中心的Z-烯烃化合物。

2.应用性广：Tsuji-Trost反应适用于不同类型的底物和反应物，可以实现多样化的Z-烯烃合成。

然而，Tsuji-Trost反应在Z-烯烃合成中也面临一些挑战：

1.Z-保留问题：钯催化剂与Z-烯丙基底物发生氧化加成生成的anti-π-烯丙基钯络合物热力学上极不稳定，anti-π-烯丙基钯络合物会迅速发生π-σ-π异构化，形成syn-π-烯丙基钯络合物，而syn-π-烯丙基钯络合物随后接受亲核进攻，通常生成E-烯烃产物，这是发展Z-保留Tsuji-Trost反应的重大挑战。

2.区域选择性：即使anti-π-烯丙基钯络合物在一定程度被稳定，但亲核进攻过程还存在区域限制性问题，也还可能生成末端烯烃产物，也同样阻碍Z-烯烃的合成。

CellPress：

常规反应中，Z-烯烃相比于E-烯烃热力学上更不稳定，本文是如何解决这个问题的？

游书力研究员：

由于Z-烯烃的构象通常会导致较高的空间位阻和不利的相互作用，从而使Z-烯烃相比于E-烯烃在热力学上更不稳定。这个问题更多体现在Z-烯烃的合成过程中，导致Z-烯烃不能高纯度合成。本文中我们利用较大立体位阻的亚磷酰胺配体，使亲核进攻步骤在anti-π-烯丙基钯中间体异构化过程之前进行，通过对反应过程的动力学控制极大降低了anti-π-烯丙基钯络合物热力学不稳定性的影响。

CellPress：

文中对有机反应机理进行了深入研究，请游研究员简要介绍本文中生成稳定的Z-烯烃的反应机理以及表征方案？

游书力研究员：

Z-保留Tsuji-Trost反应的反应机理关键在于π-烯丙基钯中间体的π-σ-π异构化速率和亲核进攻速率之间的控制。拥有较大立体位阻的亚磷酰胺配体能够减慢anti-π-烯丙基钯中间体的π-σ-π异构化速率，使亲核进攻步骤在anti-π-烯丙基钯中间体异构为syn-π-烯丙基钯中间体之前进行，进而得到Z-烯烃产物。因此anti-π-烯丙基钯中间体的稳定性对于实现Z-保留Tsuji-Trost反应至关重要，于是对反应机理的理解也主要聚焦于探究亚磷酰胺配体与anti-π-烯丙基钯中间体的π-σ-π异构化速率之间的关系。我们成功将离子性和中性的syn-π-烯丙基钯中间体合成并分离。它们的单晶结构揭示了钯与配体的比例为1:1。接下来我们使用亚磷酰胺配体通过31P NMR监测到anti-π-烯丙基钯中间体，并展示了中间体从anti到syn构象的快速异构化，发现随着亚磷酰胺配体的立体位阻减小，anti-π-烯丙基钯中间体异构为anti-π-烯丙基钯中间体逐渐变快，与此现象相对应，在催化反应中随着亚磷酰胺配体的立体位阻增加，Z/E比率逐渐提高。

CellPress：

本文开发的合成方法中，亚膦酰胺配体发挥了重要的作用，该配体有什么特点，其他配体是否具有可替代性。

游书力研究员：

在Z-保留Tsuji-Trost反应中，亚磷酰胺配体的选择对于反应的成功至关重要，特别是配体的空间位阻对于Z-保留和区域选择性控制起着关键作用。在催化反应中，随着亚磷酰胺配体的立体位阻增加, 产物的Z/E比率也将随之提高，证明了配体位阻因素的重要性。目前，在我们尝试的大量配体中，只有这种大立体位阻缺电的亚磷酰胺配体能够同时实现优秀的Z-保留和区域选择性控制。

CellPress：

请与我们分享选择Chem来呈现这篇优秀工作的考量和理由。

游书力研究员：

Chem是一本高影响力的化学领域期刊，拥有经验丰富的编辑团队，能够提升研究成果的曝光度和影响力，有助于推动学术交流和合作。我们相信在Chem发表成果将引起各学科的广泛关注，吸引同行和专业人士的兴趣，促进我们的工作在不同领域间得到广泛传播，并促进跨学科融合。

作者介绍

游书力

研究员

游书力，中国科学院上海有机化学研究所研究员，南开大学学士，上海有机化学研究所博士，Scripps研究所博士后。2004年加入GNF研究所担任PI。2006年4月加入上海有机所工作。研究领域包括不对称催化、合成方法学、天然产物合成以及药物化学。发表SCI论文380余篇，编著英文专著2部，论文总被引用次数超过27000次，H-index为94。曾获2017年国家自然科学二等奖(第一完成人)、2019年科学探索奖等奖项。目前担任JACS等杂志副主编。

刘建东

博士后

刘建东，中国科学院上海有机化学研究所博士后，主要从事过渡金属催化的不对称反应研究。在站期间获国家博士后创新人才支持计划、上海市超级博士后计划和中国科学院特别研究助理资助项目支持。在Chem、Nat. Synth、Angew. Chem. Int. Ed.等国际期刊发表SCI论文10余篇，获专利4项，2019年上海市科学技术奖二等奖(第三完成人)。

曹文斌

博士后

曹文斌，中国科学院上海有机化学研究所博士后，主要从事过渡金属催化的不对称反应研究以及异腈化学的研究。在站期间获上海市超级博士后计划和中国博士后科学基金面上资助支持。目前已在Chem、Angew. Chem. Int. Ed.等国际期刊发表SCI论文7篇。