上海有机所桂敬汉课题组：仿生骨架重组策略在甾体天然产物合成中的应用

导语

经典甾体化合物通常具有6/6/6/5-四环骨架，其分离、结构、生源合成途径和化学合成在上世纪便得到了广泛的研究。经典甾体分子四环骨架中的一个或多个化学键发生迁移或者断裂便得到了重排甾体分子，这类化合物往往具有独特的环系结构以及重要的生物活性，因此发展这类甾体天然产物的高效合成路线对它们生物活性的研究以及生源合成途径的探索具有重要的意义。

近期，中国科学院上海有机所桂敬汉课题组受邀在美国化学会 Accounts of Chemical Research上撰写综述，系统总结了研究团队过去8年里发展仿生骨架重组合成策略，实现甾体天然产物高效合成、结构修正以及天然产物合成导向的方法学研究等方面所取得的成果（Acc. Chem. Res.2024, 57, 568）。

前沿科研成果

仿生骨架重组策略在甾体天然产物合成中的应用

仿生合成，即受天然产物生源合成假说的启发，在实验室里模仿天然产物在自然界中的形成过程，其优势不仅在于为合成化学家提供简洁高效的合成路线，同时可以为生源合成假说的可行性提供实验证据。从生源合成角度分析（图1），经典甾体骨架7经酶催化的C19或者C1氧化可得到化合物8或者9。一方面，从化合物8出发，C5或者C9从C10迁移到C19便可得到5(10→19)迁移甾体10或者9(10→19)迁移甾体11；另一方面，化合物9发生C5从C10迁移到C1则可得到5(10→1)迁移甾体12。迁移甾体10－12分别对应甾体天然产物cyclocitrinol（1）、propindilactone G（2）和bufospirostenin A（3）的核心骨架。

开环甾体天然产物则是指经典甾体骨架7发生一个或多个化学键的断裂所得到一类化合物。比如，经典甾体7发生C9－C11键断裂产生9,11-开环甾体13，或者7首先发生氧气参与的[4+2]反应得到过氧中间体14，后者经历过氧碎裂同时断裂两个碳-碳单键得到双开环甾体15。开环甾体13和15分别对应天然产物pinnigorgiol B（4）和sarocladione（5）的核心骨架。

图1. 重排甾体和开环甾体的生源合成途径（图片来源：Acc. Chem. Res.）

受上述生源合成途径假说的启发，研究人员发现仿生骨架重组策略是实现这类重排甾体天然产物简洁合成的一种高效策略。利用该策略，他们完成了以上五种不同类型甾体天然产物cyclocitrinols，propindilactone G，bufospirostenin A，pinnigorgiol B和sarocladione的合成，并成功地修正了sarocladione的结构。以碳正离子重排引发的仿生骨架重组为例（图2）：在重排甾体cyclocitrinols的合成中，双烯磷酸酯16在加热条件下可以发生环丙烷化反应得到环丙烷碳正离子中间体17，后者由于张力很大会在释放张力的反应驱动力下发生环丙烷的开环反应，如此高效构建了该分子合成中最为挑战的含有桥头双键的[4.4.1]桥环体系。在降三萜propindilactone G（也可看为重排甾体）的合成中，高烯丙醇19转化为甲磺酸酯后会引发Wagner-Meerwein重排反应，由于该类反应中C(sp2)的迁移能力要大于C(sp3)，因此9位的C(sp2)优先发生1,2-迁移反应得到碳正离子20，后者被水捕获即完成了propindilactone G中七元B环的构建。将该反应用于重排甾体bufospirostenin A的合成中，由于5位的C(sp2) 迁移能力最大，因而优先发生Wagner-Meerwein重排反应，完成该分子合成中最为关键的6/6到5/7稠环体系的转化。

图2. 基于碳正离子重排的仿生骨架重组合成策略（图片来源：Acc. Chem. Res.）

该综述归纳总结了这类天然产物可能的生源合成过程和相应的仿生骨架重组路线，方便读者进行对比和理解，这些合成案例生动地展示了仿生骨架重组策略的巨大应用潜力。作者也指出实现仿生骨架重组策略需要解决的两个关键问题：1）在甾体特定位点进行选择性C-H氧化引入所需的官能团；2）寻找合适的条件进行可控的骨架重组快速构建天然产物的复杂多环骨架。最后，作者还对这一领域进行了展望，指出酶催化的C-H氧化将会成为复杂分子氧化态精准引入的强大工具。

该研究工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金委、上海市科委、上海市扬帆计划和新基石科学基金会所设立的科学探索奖等的资助。

课题组简介

桂敬汉课题组成立于2016年3月，隶属于生命过程小分子调控全国重点实验室，主要研究领域为：1）具有重要生物活性的复杂甾体、萜类天然产物的高效合成；2）天然产物合成导向的合成方法学研究；3）活性天然产物的生物功能和构效关系研究。

教授简介

桂敬汉，中国科学院上海有机化学研究所课题组长、博士生导师。2007年于安徽师范大学获得理学学士学位；2012年获得中国科学院上海有机化学研究所理学博士，导师：田伟生研究员；2012年至2013年于中国科学院上海有机化学研究所田伟生课题组任研究助理；2013年至2016年于美国Scripps研究所化学系从事博士后研究工作，导师：Phil S. Baran教授。2016年3月任中国科学院上海有机化学研究所“百人计划”研究员、课题组长、博士生导师。迄今为止，以通讯作者身份在Acc. Chem. Res., J. Am. Chem. Soc.和Angew. Chem. Int. Ed.等顶尖期刊发表SCI论文20余篇。曾荣获科学探索奖、Natural Product Reports Emerging Investigator Lectureship、中国化学会青年化学奖和中国科学院青年五四奖章等荣誉。

邀稿

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