迄今最大规模实体瘤CAR-T临床试验，直接向脑肿瘤局部注射CAR-T细胞

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

弥漫性高级别胶质瘤（HGG）是一种难治性脑肿瘤，对最大手术切除、局部放疗和化疗的标准治疗反应差。胶质母细胞瘤（GBM）是HGG中最具侵袭性的类型，预后最差。即使进行密集的标准治疗，肿瘤复发仍不可避免的，并且复发后没有有效的治疗方法。

CAR-T细胞疗法已在临床试验中用于治疗弥漫性高级别胶质瘤（HGG），并在部分患者中展现了生存获益。美国希望之城国家癌症中心（City of Hope）的研究人员曾通过向脑肿瘤局部注射IL-13Rα2靶向的CAR-T细胞疗法，实现了1名多灶性复发性胶质母细胞瘤患者的完全缓解。虽然这些初步结果令人鼓舞，但需要更大规模的临床研究和更全面的相关分析，以更好地理解该CAR-T细胞疗法的抗肿瘤效力和肿瘤耐药性的决定因素。

2024年3月7日，美国希望之城国家癌症中心的研究人员在Nature Medicine期刊发表了题为：Locoregional delivery of IL-13Rα2-targeting CAR-T cells in recurrent high-grade glioma: a phase 1 trial 的研究论文。

治疗脑肿瘤的主要挑战之一是药物难以穿过血脑屏障。为了克服这一障碍，该试验将CAR-T细胞直接注入脑肿瘤和脑脊液中。这项开创性的局部递送CAR-T细胞疗法的1期临床试验，对不可治愈的脑肿瘤（高级别神经胶质瘤）显示出了有希望的临床活性。

这是迄今为止报道的最大规模的实体瘤CAR-T细胞治疗临床试验，也是对直接向脑肿瘤递送CAR-T细胞的最广泛评估。评估了靶向肿瘤相关抗原白细胞介素-13受体α2（IL13Rα2）的CAR-T细胞的安全性和有效性，该疗法由希望之城的研究人员开创，并独家授权给了Mustang Bio公司开发。

该临床试验的参与者在接受手术、化疗或放疗或所有这些疗法后均出现胶质母细胞瘤（GBM）的复发，他们接受了靶向IL13Rα2的CAR-T细胞颅内注射治疗，IL13Rα2是在大多数胶质母细胞瘤中过度表达的肿瘤相关抗原。

随着试验的进展，治疗剂量逐渐增加，所有测试剂量均耐受性来年更好，研究团队评估了三种给药途径：直接注射到肿瘤部位、注入脑脊液，或同时注射到这两个区域。

在该临床试验中，50%的复发性高级别胶质母细胞瘤患者（29/58）在CAR-T细胞治疗至少两个月后病情稳定或更好，在同情使用下进行额外的CAR-T细胞治疗周期后，有2名患者部分缓解，1名完全缓解，以及1名第二次完全缓解。所有患者的中位总生存期为7.7个月（高于复发性胶质母细胞瘤患者的6个月的预期生存期），其中第五组患者的中位总生存期达到了10.2个月，该组患者使用了优化的制造工艺，将CAR-T细胞注射到了肿瘤部位和脑脊液中。

其中，来自加州安大略市的Peter Valadez是获得完全缓解的患者之一。这位现年58岁的患者在2014年被诊断出患有高级别胶质瘤，他右脑的肿瘤已被手术切除三次，在最后一次手术后，医生告知他，他已经无法再接受脑肿瘤切除手术了，让他在剩余的几个月生命里安排好后事，但医生还告诉他，可以去希望之城接受CAR-T细胞治疗。

2018年7月，Peter Valadez在希望之城接受了CAR-T细胞治疗，治疗的副作用很小，CAR-T细胞治疗五年半以来，他没有再接受过任何其他治疗。

在这项临床研究中，研究团队除了评估局部注射IL13Rα2-CAR-T细胞疗法的安全性和可行性外，他们还希望了解更多关于哪些患者可能对该疗法反应最佳的信息。通过在注射部位采集的肿瘤和脑脊液样本，他们发现了与生存率和CAR-T细胞的给药和生物活性呈正相关的标志物。中枢神经系统炎症细胞因子（包括 IFNγ、CXCL9和CXCL10）的增加与CAR-T细胞的施用和生物活性相关，治疗前肿瘤内CD3 T细胞水平与生存呈正相关。

总的来说，这些研究结果表明，局部递送的IL-13Rα2靶向的CAR-T细胞疗法是安全的，并且在部分患者中具有良好的临床活性。

研究团队表示，这项临床试验是在研究机构内部将科学发现转化为人体试验的典范，展示了在患者身上测试新疗法，然后在实验室中改进，再以一种更有效的疗法重返临床。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41591-024-02875-1