驱动基因阴性肺癌耐药如何破局？度伐利尤单抗联合方案脱颖而出！

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生物标志物指路最佳后线方案

撰文 | Lily

针对晚期非小细胞肺癌（NSCLC），靶向治疗和免疫治疗已成为改变临床实践的主要精准治疗手段，而对于“无靶可用”的驱动基因阴性NSCLC（>50%的腺癌和>95%的鳞状细胞癌），PD-1/PD-L1抑制剂和含铂双药化疗作为其一线标准治疗，为患者带来了长期的疾病控制和生存获益。然而，患者往往对免疫检查点抑制剂产生耐药性，其后线治疗选择亦十分有限。

为此，II期伞式试验HUDSON（NCT03334617）以多种生物标志物为导向，比较了4种联合治疗方案（度伐利尤单抗+ceralasertib/奥拉帕利/danvatirsen/oleclumab）在铂类双药化疗和抗PD-1/PD-L1免疫治疗后进展的晚期NSCLC患者中的疗效和安全性，其最新结果近日于Nature Medicine发布。

图1 研究首页截图

以生物标志物为导向，

多管齐下解免疫耐药困局

HUDSON是一项开放标签、多中心、非随机、模块化Ⅱ期伞式研究，研究纳入了268例既往接受过铂类双药化疗和抗PD-1/PD-L1免疫治疗的晚期NSCLC患者，并根据肿瘤分子分型，将患者分配至生物标志物匹配组（n=88）和生物标志物非匹配组（n=180，原发性耐药77例，获得性耐药103例）。对于匹配组，给予与患者分子信号通路所匹配的治疗方案（表1），对于非匹配组，对其进行多组学外周生物标记物分析，以产生假设。

表1 生物标志物匹配组治疗方案

最终，79例患者接受度伐利尤单抗+ceralasertib，189例接受其他治疗方案，包括度伐利尤单抗联合奥拉帕利（n=87）、danvatirsen（STAT3抑制剂，n=45）和oleclumab（n=57）治疗方案（图2），各治疗方案之间的患者人口统计数据和疾病特征相似。主要终点为客观缓解率（ORR）。

图2 研究设计

研究结果显示，在4种治疗方案中，度伐利尤单抗+ceralasertib为疾病进展的晚期NSCLC患者带来的临床获益最为明显。在主要终点方面，相比于其他方案[汇总ORR为2.6%（5/189），均为部分缓解]，度伐利尤单抗+ceralasertib的ORR更高（13.9%，11/79），此外，12周和24周时，度伐利尤单抗+ceralasertib的疾病控制率（DCR）也更高（12周DCR：50.6%vs32.3%；24周DCR：35.4%vs15.9%）。

与其他方案相比，度伐利尤单抗+ceralasertib的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）结果更优：中位PFS分别为5.8个月（80%CI，4.6个月-7.4个月）和2.7个月（80%CI，1.8个月-2.8个月），中位OS分别为17.4个月（80%CI，14.1个月-20.3个月）和9.4个月（80%CI，7.5个月-10.6个月）（图3）。

图3 PFS和OS结果

亚组分析显示，对于生物标志物匹配组中的ATM改变患者，度伐利尤单抗+ceralasertib治疗方案的ORR为26.1%（6/23），高于非匹配组[原发性耐药组（13.0%，3/23）和获得性耐药组（6.1%，n=2/33）]，此外，ATM改变患者的中位PFS（8.4个月vs4.6个月vs4.6个月）和中位OS（22.8个月vs12.0个月vs19.1个月）也较原发性耐药组和获得性耐药组更长。这表明ATR抑制剂能够为ATM改变患者带来明显的获益。

此外，Kaplan-Meier分析结果显示，度伐利尤单抗+ceralasertib在原发性或获得性耐药、PD-L1阴性/阳性、鳞状细胞/非鳞状细胞、高TMB/低TMB、STK11突变/KRAS突变/野生型肿瘤患者中，PFS和OS均获益，这表明度伐利尤单抗+ceralasertib具有广泛的活性。

图4 PFS和OS亚组分析结果

在安全性方面，度伐利尤单抗+ceralasertib和其他方案的治疗相关不良事件（TRAE）发生率（75.9%vs71.4%）、≥3级TRAE发生率（20.3%vs30.2%）和严重不良事件（SAEs）（36.7%vs34.4%）发生率均相似，且治疗相关SAEs（12.7%vs9.0%）和因TRAEs中断治疗（7.6%和10.1%）的发生率均很低。这表明度伐利尤单抗+ceralasertib未见新的安全性信号，耐受性良好。

回顾既往研究：多西他赛vs度伐利尤单抗+ceralasertib

此前，许多关于免疫治疗后耐药的临床研究相继发布，其中一些研究提供了多西他赛联合免疫二线或三线治疗经治NSCLC患者的前瞻性临床试验数据：在CONTACT-01研究中，多西他赛组的中位PFS和中位OS分别为4.0个月和10.5个月；在ATALANTE-1研究中，多西他赛或培美曲塞组的中位OS为8.3个月；在CodeBreaK200研究中，多西他赛组的中位PFS和中位OS分别为4.5个月和11.3个月。

以此作为参考，度伐利尤单抗+ceralasertib在此项研究中的疗效结果尤显突出（中位PFS和中位OS分别为5.8个月和17.4个月），这也进一步揭示了度伐利尤单抗+ceralasertib方案作为这类患者治疗新选择的巨大潜力。

因此，本研究促成了III期LATIFY研究（NCT05450692）的启动，该研究旨在进一步比较度伐利尤单抗+ceralasertib与多西他赛在治疗既往接受抗PD-1/PD-L1治疗和铂类化疗期间或之后疾病进展的NSCLC患者中的疗效。此外，HUDSON研究仍在进行中，将继续纳入患者，并给予度伐利尤单抗+ceralasertib或ceralasertib单药治疗。此外，研究还增加度伐利尤单抗联合德曲妥珠单抗、西地尼布等治疗方案，为耐药的晚期NSCLC治疗领域开疆拓土。

参考文献：

[1]Besse, B., Pons-Tostivint, E., Park, K. et al. Biomarker-directed targeted therapy plus durvalumab in advanced non-small-cell lung cancer: a phase 2 umbrella trial. Nat Med (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-02808-y

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责任编辑：Sheep

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