铁死亡之父最新Cell论文：这种稀有脂肪酸是铁死亡关键驱动因素

撰文 | 王聪

编辑 | 王多鱼

排版 | 水成文

多细胞生物在发育过程中，存在着多种预定的、受到精确控制的细胞程序性死亡，例如细胞凋亡（Apoptosis）、程序性坏死（Necroptosis）、细胞焦亡（Pyroptosis），以及铁死亡（Ferroptosis）等。

铁死亡是2012年由哥伦比亚大学Brent Stockwell实验室发现的一种铁依赖性的新型细胞程序性死亡方式【1】，由过度堆积的过氧化脂质（peroxidized lipids）诱导发生，其形态特征，作用方式以及分子机制与其他程序性死亡方式截然不同。同时，细胞中也有多个对抗铁死亡的防御途径，其中最主要的一个是由谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）所介导的，通过谷胱甘肽（GSH）特异性催化过氧化脂质来抑制铁死亡的发生。

2024年2月15日，哥伦比亚大学Brent Stockwell教授团队（）在Cell期刊发表了题为：Phospholipids with two polyunsaturated fatty acyl tails promote ferroptosis 的研究论文【2】。

该研究发现了一种罕见脂肪酸——PC-PUFA2，是铁死亡的关键驱动因素。揭示了PC-PUFA2在控制线粒体稳态和不同情况下的铁死亡中的关键作用，解释了游离脂肪酸对铁死亡的调控机制。并进一步指出PC-PUFA2可能作为调控铁死亡的诊断和治疗靶点。

这项研究提供了细胞铁死亡过程中的新细节，进而提高了我们对铁死亡相关疾病的理解，例如可帮助阻止神经退行性疾病中的细胞铁死亡，以及帮助诱导癌细胞铁死亡。

含单个多不饱和脂肪酸酰基尾部的磷脂（PL-PUFA1）被认为是铁死亡（Ferroptosis）背后的驱动力，而含两个多不饱和脂肪酸酰基尾部的磷脂（PL-PUFA2）则鲜有研究。膳食脂肪酸可调节铁死亡，但脂质代谢和铁死亡敏感性调控机制尚不清楚。

在这项研究中，研究团队发现，脂肪酸或磷脂处理后，含两个多不饱和脂肪酸酰基尾部的磷脂酰胆碱（PC-PUFA2）显著积累，这与癌细胞对铁死亡的敏感性相关。衰老和亨廷顿症的脑组织中存在PC-PUFA2的缺失，与铁死亡有关。值得注意的是，PC-PUFA2与线粒体电子传递链相互作用，产生活性氧（ROS），引发脂质过氧化。线粒体靶向抗氧化剂保护细胞免受PC-PUFA2诱导的线粒体活性氧（mtROS）、脂质过氧化和细胞死亡 。

核心发现：

• 膳食PC-PUFA 2 诱导多种癌细胞株发生铁死亡；

• 膳食PUFA选择性增加细胞内PC-PUFA 2 的积累；

• PL-PUFA 2 与线粒体电子传递链复合物I相互作用；

• PC-PUFA2诱导线粒体ROS产生，对铁死亡至关重要。

这些发现揭示了PC-PUFA2在控制线粒体稳态和不同情况下的铁死亡中的关键作用，并解释了游离脂肪酸对铁死亡的调控机制。PC-PUFA2可能作为调控铁死亡的诊断和治疗靶点。

PC-PUFA2在细胞死亡时会穿透细胞外脂质层，该研究发现，它是铁死亡的关键驱动因素

Brent Stockwell教授表示，发现这些二聚体脂肪酸（PC-PUFA2）是铁死亡的重要驱动因素，加深了我们对这种细胞死亡形式的理解，以及这些脂质在控制细胞稳态中的作用。利用这些脂质可能最终帮助我们识别铁死亡发生的位置，并有意地操纵它们来诱导细胞死亡或阻止细胞死亡。从而帮助我们开始理解和拥有控制细胞死亡的能力。

2023年11月8日，Brent Stockwell团队在Cell子刊Cell Chemical Biology上发表了题为：Ferroptosis inhibition by oleic acid mitigates iron-overload-induced injury 的研究论文【3】。

该研究在体外细胞实验和体内动物模型中发现，铁死亡是铁过载介导的损伤的驱动事件。而外源添加的油酸通过抑制铁死亡来保护细胞和组织免受铁过载介导的损伤。

这些结果表明，通过抑制铁死亡的治疗和营养策略来减少铁过载介导的损伤时可行的，在饮食中加入油酸可能代表了一种治疗铁过载疾病的新方法。

论文链接：

1. https://www.cell.com/fulltext/S0092-8674(12)00520-X

2. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00067-9

3. https://www.cell.com/cell-chemical-biology/fulltext/S2451-9456(23)00373-2