北京
导读
近日，2024 ESMO靶向抗癌治疗大会(2024 ESMO TAT)在浪漫之都——法国巴黎隆重举行，会议提供了丰富的演讲、研讨会和海报展示，与会者分享最新的研究成果和临床实践经验。其中，对于RET靶点的突破也不在少数，来自中国的科学家邢莉博士分享了一项研究成果，利用AI平台进行分子筛选、设计与优化，发现了新一代的RET抑制剂，可以有效克服肿瘤的适应性耐药，目前，该项目正在推进IND申请。
一种可克服适应性耐药的高选择性RET抑制剂
①
背景
RET基因突变和融合是许多肿瘤发生和恶化的驱动因素。第一代RET抑制剂塞普替尼(Loxo-292)和普拉替尼(Blu-667)表现出临床获得性耐药，需要新型治疗方法来克服多种耐药突变，以改善患者的预后。借助人工智能技术平台，研究者发现了下一代RET抑制剂，可以克服包括溶剂前沿、门控位点和各种双突变在内的多种耐药突变。
②
方法
以领域专业知识和现代技术的协同优势为基础，研究者加速早期药物研发。在以深度学习为核心的人工智能平台上，广泛的科学计算用于支持大规模虚拟筛选、生成设计、药物性质预测和多目标引物优化。只有经过优化的候选化合物才会进入合成和测试阶段，以节省时间和成本。
③
结果
在细胞增殖实验中，候选化合物有效抑制了细胞KIF5B-RET Ba/F3 WT，V804M，G810S，G810R，V804M-G810S改变，其IC50值分别为0.4 nM，1.3 nM，1.1 nM，3.4 nM，6.3 nM，相较于塞普替尼，其在活性上有数百倍的显著改善。重要的是，该化合物对VEGFR具有高度选择性，而VEGFR是非选择性RET抑制剂导致心血管不良反应的脱靶原因。优越的细胞活性在动物模型中也得到了一致的验证。在Ba/F3 KIF5B-RET-G810R移植瘤模型中，每日25 mg/kg的治疗取得了>90%的总体生长抑制(TGI)和100%的小鼠存活率。该化合物展示出良好的药代动力学特性。在大鼠的临床前安全评价中展示了良好的耐受性。
④
结论
研究者发现了第二代RET抑制剂，能够有效抑制多种RET变异。该化合物具有适当的药理学特性，并正在推进IND申请。
参考文献：
L.Xing,et.al.Highly potent and selective RET inhibitors that overcome adaptive drug resistance. 2024 ESMO TAT 74O
编辑：Ryland
审校：Faline
排版：Ryland
执行：Squid
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