J Neuroinflammation | 武汉体育学院陈宁教授：锻炼可以通过抑制神经炎症以缓解阿兹海默症

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Background

阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病之一。目前，据估计全世界约有5000万AD患者，预计到2030年将达到7614万。尽管自1907年报道的第一例病例以来，人们对AD的概念和发病机制的了解有所加深，但目前还没有发现有效的治疗策略。根据淀粉样蛋白级联假说，AD是由淀粉样蛋白前体蛋白（APP）在大脑中产生的淀粉样蛋白-β肽（Aβ）特别是Aβ42及其聚合物的过度积累引起的。其中Aβ清除率降低也是导致Aβ沉积的重要因素。此外，Aβ还能诱导微管相关蛋白Tau过度磷酸化，促进微管蛋白解离和微管蛋白聚集成束，从而产生成对的螺旋丝和神经原纤维缠结（NFT），最终导致神经元功能障碍甚至死亡。因此Tau蛋白沉积也被认为是AD的另一个重要病理特征。在探索人脑整个生命周期的广泛神经病理学过程中，许多灵长类动物的实验告诉我们，Aβ的沉积可能是与衰老息息相关。而Tau蛋白过度磷酸化的异常增加很可能是AD发病的最初原因。因此，迫切需要从其他角度进一步探讨AD的发病机制和治疗方法。

自1992年提出神经炎症假说以来，炎症紊乱引起的神经炎症神经免疫系统已成为AD的第三个核心病理特征。多项研究表明，早期临床AD患者大脑、死后病理组织以及动物模型中，炎症反应伴随着免疫细胞的激活。AD患者的脑脊液（CSF）中测定了许多针对这些组织的抗体，表明AD很可能是一种伴有自身免疫激活的炎症性疾病。最近，美国食品和药物管理局（FDA）已批准海藻提取物低聚甘露酸钠用于治疗中国的AD患者，它可以通过抑制血液中苯丙氨酸和异亮氨酸的积累来抑制神经炎症反应。而且，该药物已顺利通过Ⅲ期临床试验。尽管流行病学研究表明应用非类固醇抗炎药（NSAID）来预防AD，但大多数临床试验并未成功。主要原因可能与精准目标、血脑屏障、不良反应和用药时机有关。值得注意的是，越来越多的研究证实，科学合理的运动可以有效调节神经免疫系统，并且这在心血管疾病、呼吸系统等疾病中得到了证实。相关动物和临床实验也证明，运动可以通过多种方式缓解神经退行性疾病的症状并延缓病理进展，表明运动与免疫系统之间存在密切的联系。近年来，运动在预防和治疗AD方面逐渐受到广泛重视。因此，作者系统总结了运动、神经炎症和AD之间的关系，为通过运动干预抑制神经炎症、实现AD的防治提供相关理论参考。

AD相关假设的新视角

AD是一种年龄依赖性神经退行性疾病，伴有认知障碍、记忆丧失和行为异常。从1976年提出的胆碱能假说，到1991年提出的淀粉样蛋白级联假说，甚至到最近的细胞衰老假说和免疫调节功能失调假说，大量学者贡献了学术成果。AD发病机制的解释。过去三十年来，许多实验研究证明Aβ是AD神经变性的罪魁祸首，从而证实Aβ的沉积和神经元中过度磷酸化的Tau蛋白的积累是AD导致AD的主要发病机制。突触可塑性受损和认知功能障碍，以及痴呆症的发生。由于AD病理过程的复杂性，单一假说无法完全阐明AD的具体发病机制，这也为候选药物临床试验失败提供了解释。许多已开发的药物并未对AD患者显示出积极的治疗效果，甚至会引起严重的不良反应，如脑膜炎和认知障碍。最近的动物和临床研究报道，Tau病理学可以在大脑中扩散并导致认知障碍，而无需Aβ积累，这可能是由于AD抗Aβ治疗后大脑中Aβ的清除速度加快所致。此外，一些非淀粉样蛋白的治疗方法，如昼夜节律干预，也逐渐受到学者的关注。近期，在总结大量临床试验数据后提出了几种新的治疗方案：包括开发同时或连续靶向Aβ和Tau蛋白的药物；非生物靶向治疗策略；或选择轻度认知障碍（MCI）患者或早期AD患者作为临床试验受试者。当APP受到α-分泌酶和β-分泌酶的裂解时，APP的β-羧基末端被释放，并通过γ-分泌酶的内切蛋白水解(ε)裂解产生Aβ48和Aβ49。然后，Aβ48和Aβ49可以按每三个氨基酸残基的顺序进行γ切割，生成更短的Aβ肽，例如Aβ40和Aβ37。这些较小的Aβ肽的含量可以作为评价γ-分泌酶活性的重要指标。其中，Aβ40和Aβ42主要积累在神经细胞中，含量最多，并表现出显着的神经毒性。因此，它们经常被用作预测轻度认知障碍和AD的生物标志物。然而，脑脊液中Aβ37/Aβ42比值诊断AD更为准确，因为Aβ37水平的变化比Aβ40更能反映γ分泌酶的功能状态。最近，基于淀粉样蛋白级联假说中的线性因果关系，提出了A(Aβ)-T(Tau)-N(神经变性)的新概率模型。与传统的假设模型相比，该模型可以适用于不同临床类型的AD。然而，最近的动物或临床研究发现大脑中的APP或Aβ似乎并不总是有害的。大脑中存在Aβ沉积的人中，只有30%~40%的人会在70岁后患上AD，而大约50%的人群终生不会经历认知能力下降。近年来，很多学者在进行Aβ抗体的临床试验时，发现很多受试者大脑中的Aβ沉积明显减少。然而，认知功能并未得到改善。同样，动物模型体内的APP被敲除后，大脑中的神经退行性病变仍持续存在。通过对2700名普通人、轻度认知障碍患者和AD患者不同时期的脑部影像学分析发现，AD症状的出现可能是由可溶性Aβ42的减少引起的。

有趣的是，发现激活的小胶质细胞吞噬松散组织的Aβ斑块后形成致密核心斑块以缓解炎症，从而产生保护作用。此外，认知障碍很可能是由于Tau蛋白过度磷酸化而不是Aβ引起的神经元功能和结构损伤，这提醒我们可能更需要探索与AD的淀粉样蛋白级联假说的差异。随着对AD的深入探索，关于AD发病机制的新概念和观点不断出现，逐渐丰富了AD的理论参考资料，将有助于制定有效的AD预防和治疗策略。

炎症和AD

根据流行病学，AD主要分为两类：早发家族性AD（EOAD）和晚发性AD（LOAD），但其病理生理学非常相似。从遗传学角度来看，EOAD的发病机制与Aβ相关基因APP、presenilin-1和presenilin-2的突变密切相关。然而，大多数AD病例（>95%）属于LOAD，其最重要的遗传危险因素是载脂蛋白Eε4（APOEε4）。在APOEε4杂合子中，AD的风险约为400%，而纯合子中的风险约为1500%。痴呆症患者通常经历四个健康阶段：前驱AD、轻度认知障碍和AD。AD前驱期是指从大脑首次发生神经病理变化到AD首次出现症状的阶段。临床前阶段的诊断需要没有AD的临床体征和症状，并且存在至少一种AD的生物标志物，这通常需要早期生物标志物进行诊断。长期临床队列研究已经证明了血小板Tau变异对于早期诊断或预防包括AD在内的神经退行性疾病的重要性，这与相关结果一致，表明血浆中磷酸化的Tau可能是AD等神经退行性疾病的重要生物标志物。AD早期。轻度认知障碍和AD根据认知障碍的严重程度进行评估。根据《2022年世界阿尔茨海默病报告》，高达40%的痴呆症与生活方式有关，包括工作压力、成长环境和生活水平。改变这些不利因素可以在一定程度上预防和延缓AD。LOAD最重要的危险因素是衰老，其他因素包括肥胖、糖尿病和心血管疾病。这些因素的共同特点是全身慢性低水平炎症反应。多项荟萃分析记录了AD的炎症反应，越来越多的研究证实细菌感染、口腔感染、肠道菌群失衡等炎症性疾病与AD密切相关。随着年龄的增长，身体机能逐渐衰退，保护大脑免受外周免疫侵害的血脑屏障（BBB）的完整性和通透性被破坏。受损的血脑屏障使得外周激素、细菌代谢物和免疫球蛋白进入大脑激活小胶质细胞，从而激活中枢免疫系统。AD患者脑脊液和血液中CD45淋巴细胞、白细胞介素17（IL-17）、干扰素G（IFN-G）和白细胞介素6（IL-6）水平显着升高，提示激活的免疫细胞也可以从外周进入大脑参与免疫反应。SP周围存在许多小胶质细胞和星形胶质细胞反应性增生，这表明免疫系统是AD发病机制中的一个重要事件。观察性研究发现，血液和脑脊液中胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和髓样细胞2（TREM2）表达的触发受体升高可以作为诊断早期AD的生物标志物事件。CSF中的TREM2水平揭示了AD之前的降低和AD早期的增加，最后在AD晚期再次降低。与脑脊液中的GFAP和TREM2相比，血浆GFAP可以更准确地反映症状前AD中Aβ负荷（而非Tau蛋白）的变化和疾病严重程度。同时，脑脊液中TREM2水平与Tau蛋白密切相关。此外，对健康老年人、MCI患者和AD患者的生物标志物分析发现，脑脊液中TREM2水平较低或血浆TREM2水平较高的MCI患者更有可能加速AD进展。在AD和其他神经退行性疾病中，TREM2介导的小胶质细胞激活的功能取决于疾病进展的阶段和小胶质细胞的类型。相关学者在总结近年来的研究后提出，神经炎症不仅仅是AD病理的偶然现象。相反，神经炎症可能有助于推动AD的发病机制。流行病学研究证实，长期服用抗炎药患AD的可能性较小。此外，根据神经炎症假说，使用姜黄素等天然抗炎产品缓解AD的新疗法正在引起人们的关注。因此，AD被认为作为慢性炎症的继发性神经系统疾病之一（图1）。

图1 AD患者神经炎症的分子调控情况

AD神经炎症的发病机制

神经炎症首先被认为是AD的重要诱发因素。长期刺激“受损信号”可以激活先天免疫系统并引发一系列炎症级联反应，这与AD的神经退行性疾病密切相关。相关研究指出，Tau在AD神经炎症中的重要性可能远大于Aβ。此外，神经炎症假说似乎也适用于其他伴有tau蛋白病的神经退行性疾病。人体在日常生活中会受到各种刺激，包括外源性PAMP和体内DAMP，例如细菌内毒素和错误折叠蛋白质。作为一种防御机制，神经炎症主要通过清除DAMP或PAMP来保护大脑。PAMPs和DAMPs通过与模式识别受体（PRRs）结合启动小胶质细胞的激活并促进小胶质细胞释放成熟的促炎细胞因子来清除DAMPs和PAMPs而发挥保护作用。然而，随着年龄的增长，失调的DAMP和PAMP会病理性地加剧慢性炎症水平。当这些刺激长期存在时，小胶质细胞保持激活状态并成为炎症因子的长期来源。然而，长期的炎症刺激可能会表现出错误的一面。炎症因子还可以激活蛋白相关激酶，如细胞周期蛋白依赖性激酶5，促进过度磷酸化的Tau蛋白形成NFT，进一步加剧脑部炎症反应。阻断小胶质细胞中炎症小体的形成可以减少神经炎症并延缓AD的发病机制。一方面，小胶质细胞和星形胶质细胞之间的通讯在神经炎症中起着至关重要的作用。作为大脑中数量最多的胶质细胞，星形胶质细胞调节血流，维持血脑屏障，并维持突触和神经递质的稳定环境。两种胶质细胞在促炎和抗炎表型之间的转换促进了彼此的转变。例如，活化的小胶质细胞分泌的IL-1α、TNF-α和补体可以将星形胶质细胞转化为促炎表型。有趣的是，星形胶质细胞激活引起的神经炎症是导致tau蛋白病退行性发展的原因。最近的动物和临床研究表明，星形胶质细胞的一部分可以通过释放IL-3影响小胶质细胞的功能，从而使小胶质细胞能够专注于清除磷酸化的Tau和NFT，而不破坏神经元。此外，保护性IL-3的主要来源是大脑，其表达在5xFAD小鼠的大脑中减少。另一方面，AD的高危因素（衰老和APOE4）和星形胶质细胞损伤都会破坏血脑屏障的完整性，从而使大脑中的免疫特权被破坏。血源性DAMP和PAMP，如补体、单核细胞和肠道微生物代谢物，进入受损的血脑屏障，促进特异性免疫反应，加剧先天系统的负担，从而加速神经退行性变。除了外周T细胞的激活外，MCI和AD患者脑脊液中CD8+T细胞的数量也明显高于正常人。AD模型动物的实验结果也证实，AD的神经炎症事件不仅包括免疫细胞的激活，还包括激活的外周免疫细胞在脑内的浸润。外周免疫细胞可以穿透脑组织并与神经胶质细胞结合，从而减少AD转基因小鼠的AD病理和认知障碍。然而，外周源性免疫细胞的作用仍然存在争议。在AD患者的脑组织中，外周血管中CD3+T细胞的水平与Tau蛋白相关，而不是Aβ相关，这表明Tau相关的神经退行性变化驱动了外周免疫物质的干预。因此，小胶质细胞和星形胶质细胞之间的相互作用以及大脑免疫特权的破坏在神经炎症中发挥着重要作用（图2）。

图2 AD患者神经炎症的发病机制和发病过程

神经炎症是AD发病机制的上游核心事件

由于过度磷酸化的Tau蛋白积累、神经元损伤和认知障碍，大脑的免疫系统和血液中炎症生物标志物的水平在很大程度上促进了AD的发生和发展。一项对300名60岁以上老年人进行脑脊液检查和脑磁共振图像的研究发现，即使没有痴呆症状的人也表现出炎症生物标志物显着升高的趋势。当脂多糖（LPS）诱导小鼠慢性炎症状态时，小鼠脑组织中与AD相关的病理过程显着加剧。这些动物模型和人类实验数据表明，神经炎症是AD发病机制的上游事件。大规模样本还显示，中年人血液中的C反应蛋白（CRP）升高，这与AD患者相似。然而，一些临床研究也报道较低的血浆CRP水平更容易患AD。值得注意的是，CRP升高是急性炎症的反馈适应，表明慢性炎症可能是诱发AD的重要因素。此外，神经炎症可以诱导M1表型小胶质细胞释放促炎因子，其补体调节神经元和突触损伤，从而导致Tau蛋白从髓质或脑桥扩散到整个皮质。在动物实验中，海马中白细胞介素-1β（IL-1β）的持续表达可以激活星形胶质细胞和小胶质细胞，引发强烈的炎症反应，最终导致记忆障碍。对于长期应用NSAIDs的AD患者，有症状或无症状的AD进展均显着减慢。因此，神经炎症可能是触发AD的上游核心事件。

AD神经炎症的关键特征

小胶质细胞激活已被认为是AD发病机制中的一个关键标志事件。小胶质细胞的激活过程与内源性大麻素的释放密切相关。小胶质细胞是生理条件下内源性大麻素的主要来源，但静息小胶质细胞中大麻素受体的表达较低。正常情况下，小胶质细胞在消除错误折叠蛋白的聚集或形成胶质屏障以防止错误折叠蛋白积累和扩散方面发挥着至关重要的作用。激活的小胶质细胞还可以表达大麻素受体，激活内源性大麻素信号传导，调节小胶质细胞的极化和增殖，最终减轻炎症反应。根据小胶质细胞功能障碍假说，当损伤因素长期存在时，慢性激活的小胶质细胞会营养不良和凋亡，从而无法发挥其平均清除和监测功能，最终加速神经炎症和神经元变性的形成。利用小胶质细胞追踪技术，正电子发射断层扫描（PET）数据显示，在老年人和MCI患者中观察到小胶质细胞活化。此外，AD患者表现出活化的小胶质细胞依次增加，这种现象可能与大脑中磷酸化Tau蛋白的水平呈正相关，这也与来自脑组织样本的RNA-seq分析结果一致。此外，慢性激活的小胶质细胞介导的炎症事件也可能与小胶质细胞中Aβ激活的NLRP3诱导的前体白细胞介素的成熟有关。NLRP3的起始信号包括多种内部和外部激活剂，例如PAMP和DAMP。错误折叠的蛋白质是AD中最典型的DAMP。NLRP3和Caspase-1的高表达可以抑制小胶质细胞的功能，进而加速AD的病理进程。值得注意的是，炎症反应的变化似乎仅由Tau病理学触发。先前的实验表明，仅在Tau病理存在的情况下，AD大脑中的炎症反应才会明显，并且在小胶质细胞的参与中发挥重要作用。此外，在AD中，Tau蛋白通过NLRP3-ASC信号通路将自身传播到大脑中，因此Tau蛋白的聚集似乎比Aβ更具炎症性，并且与AD症状的进展相关，这表明Tau蛋白的聚集可能是神经炎症的主导因素。在体外研究中，小胶质细胞激活可能再次导致Tau蛋白病理加重，这支持了这种正反馈机制，并解释了AD中皮质NFT的快速进展。因此，减少这些炎症因子的表达以及小胶质细胞中NLRP3的激活有助于缓解AD小鼠的认知障碍。抑制小胶质细胞中的NF-κB和NLRP3/Caspase-1信号通路是AD的潜在治疗策略。因此，小胶质细胞和NLRP3的慢性激活是AD神经炎症的显着特征。

AD神经炎症的调节机制

长期内质网功能障碍与AD的认知障碍和记忆丧失密切相关。在AD脑中，Aβ和过度磷酸化Tau的持续积累导致内质网应激（ERS）持续增加，从而通过PKR样ER激酶（PERK）依次激活未折叠蛋白反应（URP）和NF-κB)/JAK1/STAT3和肌醇需求酶1(IRE1)/硫氧还蛋白相互作用蛋白(TXNIP)信号通路，从而引起无菌炎症反应。在AD患者的海马中，尤其是CA1和CA2区的神经元中，检测到免疫球蛋白重链结合蛋白（BiP）等URP标记物显着升高。而且，ERS和Tau蛋白过度磷酸化可以相互诱导、相互促进，从而加剧AD的发病。除了参与缓解ERS的过程外，URP本身还可以激活免疫反应中的炎症通路，包括NF-κB、丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)家族蛋白c-JunN末端激酶(JNK)和p38。据报道，5xFAD小鼠海马中Aβ和NFT诱导的ERS也可以上调TXNIP，尽管它不影响其负调节剂或氧化还原调节剂硫氧还蛋白（TRX）的表达水平。ERS还可以通过激活大脑中的TXNIP/NLPR3信号通路导致海马中IL-1β的表达和分泌增加，这与之前的报道一致，即ERS可以诱导糖尿病中的炎症来调节胰岛β细胞死亡。激活的PERK信号传导增强细胞因子和趋化因子的表达，条件性敲除PERK可以增强APP/PS1转基因小鼠的突触可塑性和记忆功能。

另一方面，氧化应激是AD发病机制中先于AD症状的近端事件。在具有显着氧化应激的SAMP8小鼠中，分别应用抗氧化剂、Aβ抗体和APP抗体后，小鼠的认知功能可以得到缓解甚至逆转。同样，增强抗氧化能力可以抑制Aβ和APP的表达，最终恢复3xTG转基因小鼠受损的记忆能力。同时，细胞质中超氧化物酶歧化酶（SOD）活性的降低可导致更多Aβ寡聚体的形成。氧化损伤会破坏氧化稳态，从而导致活性氧（ROS）的产生。7、12、20月龄APP/PS1转基因小鼠大脑皮层NAD+/NADH比值较野生型小鼠降低，海马组织炎症信号通路减弱使用NAD+补充烟酰胺核苷(NR)治疗后，如通过cGAS-STING信号通路减少神经炎症和减轻细胞衰老所示。有趣的是，TXNIP不仅与ERS有关，而且还充当抗氧化剂TRX的内源性抑制剂。TRX是一种主要的细胞内硫醇还原和ROS清除蛋白，TXNIP与TRX的结合可以抑制TRX激活并引发氧化应激。在AD中，随着核因子相关因子2（Nrf2）水平的降低，抗氧化作用呈下降趋势，证实Dl-3-正丁基苯酞（NBP）抑制NLRP3炎症小体并延缓AD的病理进程。通过Nrf2-TXNIP-TRX信号通路。因此，ERS和氧化应激在AD早期可以发挥保护机制并抑制AD的神经炎症。

运动与炎症

如今，人们普遍认为体力活动对于维持和促进健康至关重要。2020年，世界卫生组织（WHO）提出，所有成年人每周应进行150~300 min中等强度体力活动或75~150 min高强度体力活动。运动对免疫系统有广泛的影响。运动可以通过促进下丘脑-垂体-肾上腺轴、改善细胞生存环境和抗凋亡、优化自噬功能状态、调节内分泌等方式加重体内炎症状态。运动还会引发炎症反应，从而通过损伤肌肉、抑制免疫系统、激活炎症和消耗糖原来释放ROS和活性氮(RNS)。根据“开窗”假说，剧烈运动后免疫系统受损会增加感染上呼吸道感染的风险。然而，剧烈运动还可以通过将免疫细胞重新分配到所需组织来增加免疫活性，从而减少感染的机会。运动对炎症的影响与运动训练的类型、强度、持续时间以及个体或组织差异有关。例如，定期的中等强度的体力活动可以促进抗炎状态，但高强度的体力活动或竞赛已被证明会激活炎症反应。剧烈运动会导致肌肉组织在最初的几个小时内出现炎症高峰，而这种最初的促炎反应很快就会被规律运动后的抗炎作用所抵消。此外，研究表明，可以通过评估内源性免疫激活标记物新蝶呤的水平来调整运动强度，以确定运动期间或运动后体内的炎症水平。在LPS诱导炎症的动物模型中，为期3周的中等强度跑步机运动可降低新蝶呤水平并抑制免疫炎症反应。定期中等强度的体力活动被认为具有免疫调节作用，增强对感染的防御能力并降低慢性病的发病率。因此，运动的抗炎作用更有可能是由长期中等强度的体力活动引发的。

越来越多的动物和临床研究表明，科学合理的运动可以刺激机体产生抗炎表型状态。定期有氧运动除了增强记忆力和认知能力外，还可以降低CRP、IL-6、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、可溶性肿瘤坏死因子受体1（sTNFR1）和可溶性肿瘤坏死因子的水平受体-2(sTNFR2)并促进抗炎因子的产生，例如白细胞介素10(IL-10)、IL-1受体拮抗剂(IL-1RA)、白细胞介素4(IL-4)和转化生长因子beta-1（TGF-β1）。例如，代谢综合征患者定期进行有氧运动可以使血液中IL-6减少30%，TNF-α减少15%，白细胞计数减少15%。不仅如此，经常进行体育锻炼还可以对慢性和炎症性疾病发挥抗炎作用。同样，每周进行中等强度的有氧运动也有助于降低2型糖尿病患者的外周炎症水平。定期的体力活动可以促进中性粒细胞和自然杀伤（NK）细胞的趋向性，以优化其功能状态。同样，平均年龄71岁的老年人在进行腿部和胸部力量训练后，血液中促炎单核细胞CD14和CD16的数量减少了三倍。此外，规律运动（有氧运动和抗阻运动）还可以减少年轻人促炎细胞因子的分泌，诱导骨骼肌释放IL-6等抗炎介质。运动引起的循环IL-6增加以及抗炎因子（例如IL-1RA和IL-10）血浆水平增加。IL-1RA可以抑制IL-1β信号传导，而IL-10可以抑制炎症因子的产生，包括TNF-α。值得注意的是，急性长时间运动后，单核细胞膜上Toll样受体的表达下降，从而影响促炎因子的分泌。此外，长时间运动还会影响不同T细胞的数量，包括影响免疫系统的调节性T细胞。因此，运动可能是调节免疫和炎症反应的关键方法之一。

运动与AD

由于目前治疗AD的药物尚未取得良好的临床疗效，人们将注意力集中在改变生活方式来预防和治疗AD。2022年AD报告列出了AD各阶段的高危因素。例如，早期AD风险因素之一包括教育程度低；晚期危险因素包括吸烟、缺乏身体活动、抑郁、社会孤立、糖尿病和空气污染。此外，通过调节这些可控的危险因素，40%的AD患者可以得到预防或延迟。几十年的观察研究已经证实了这一事实。因此，研究建议从整个生命周期预防痴呆，如中老年定期进行体力活动。众所周知，久坐的生活方式与AD人群的认知功能受损有关，因此改善AD的一种可能方法是定期进行体力活动。最近一项包括160 000名参与者的回顾性分析发现，经常进行积极锻炼的参与者患AD的风险降低了45%，这表明体力活动在预防AD方面具有更积极的作用，相似的结果也被报道在其他文献。一项针对716名老年受试者的前瞻性研究也取得了类似的结果。此外，运动对AD的高危因素有积极影响，包括高血压、Ⅱ型糖尿病、肥胖和高脂血症。另一方面，据报道，在人体和动物实验中，定期的体育活动对于缓解AD症状具有多种益处。例如，体力活动通过增加长时程增强（LTP）和神经发生来提高学习和记忆能力，这表明体力活动也可能与大脑的结构和功能变化有关。5个月的自愿轮跑可以降低3xTG转基因小鼠大脑中Aβ40和Aβ42的水平。同样，3个月大的APP/PS1转基因小鼠在跑步机上跑步5个月后，大脑中Aβ的积累显着减少。运动除了降低转基因小鼠β-分泌酶的表达水平外，还可以改变γ-分泌酶的活性，并以Sirt1依赖性方式促进α-分泌酶的活性。此外，运动还可以通过Sirt1依赖性方式促进骨骼肌中的乳酸分泌，从而增加海马中脑源性神经营养因子（BDNF）的水平，从而增强神经元功能，最终恢复小鼠的记忆能力。同时，BDNF可以降低β位点淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶1(BACE1)活性。长时间运动期间，大脑合成BDNF的能力增加了大约2~3倍。因此，运动可能通过调节α-、β-、γ-分泌酶的活性来降低AD模型小鼠Aβ的含量。越来越多的证据表明，小胶质细胞在许多方面发挥着重要作用，包括调节Aβ、过度磷酸化的Tau、神经元功能和突触可塑性。例如，小胶质细胞可以促进Aβ的吞噬能力。星形胶质细胞可以促进水通道蛋白4（AQP4）的位置变化，从而提高Aβ的清除率。同样，在3xTG转基因小鼠自愿跑轮3周后，也观察到海马中短暂且显着的小胶质细胞激活状态。减少海马区Aβ的沉积可以提高小鼠的学习记忆能力。因此，运动对预防和延缓AD的作用是多方面的。对100名55~85岁的MCI患者进行6个月的阻力运动后，他们的记忆力、注意力和执行能力在运动期间和运动后12个月得到显着改善。对于不同的AD患者、MCI患者或健康人来说，运动对于对抗AD的高危因素是有效的。它还可以增强对AD的抵抗力，从而改善认知储备功能和脑组织可塑性。然而，一些人体实验表明，16周的有氧运动并不会降低AD患者大脑中Aβ的含量。这一结果可能表明运动的抗炎和促炎作用可能取决于多种因素，例如运动强度和持续时间。

运动抑制神经炎症以改善AD

AD已被认为是一种由慢性炎症反应引起的神经退行性疾病。机体的衰老、进行性损伤的积累以及各器官储备功能的丧失可能与炎症反应有关。长期高频体育锻炼可以缓解机体系统退化，达到延缓衰老、提高体质的目的。在对自然衰老动物和不同年龄健康人的研究中发现，终身运动可以分别通过抑制促炎因子水平和增加抗炎因子水平来有效缓解小鼠的全身炎症反应。最近的一篇综述提出，运动的抗炎特性可以抑制AD的炎症状态并改善AD的病理生理学特征。大量研究表明，老年人、MCI和AD患者经过一段时间的体力活动后，免疫反应会降低，认知障碍也会得到改善。AD模型中运动介导的神经炎症的研究见表1。非工作相关的运动对AD具有特异性的保护作用。例如，运动可以提高AD患者的判断力和解决问题的能力，调节AD患者的血清炎症标志物。同样，人类和动物数据表明，运动可以增加AD患者脑脊液中的TREM2水平，维持APP/PS1小鼠血浆TREM2水平，并降低多发性硬化症患者血浆GFAP水平。长期锻炼者的血浆已被证明可以通过抑制补体相关信号通路和预防神经炎症来抑制海马体的炎症反应。尽管这些因果机制仍存在争议，但运动的抗炎作用作为与衰老相关的神经退行性疾病的治疗策略是有意义且可行的。因此，抑制炎症反应可能是改善AD的潜在目标（图3）。

图3 运动可调节神经炎症反应以改善AD

表1 运动可以抑制AD患者的神经炎症

运动干预对神经免疫的调节作用

先天免疫系统是体内抵御外源病原体和内源感染的主要防御系统。PAMP或DAMP与神经胶质细胞膜上的模式识别受体(PPR)结合，释放细胞因子、一氧化氮(NO)和其他防御因子。在许多患有AD的动物模型和人类中，星形胶质细胞和小胶质细胞在AD病理起始区域（额叶皮层和海马体）显着激活。激活的小胶质细胞和星形胶质细胞从休息状态转变为促炎状态，并在清除这些受损的损伤中发挥保护作用。然而，在损伤因子的长期刺激下，胶质细胞不断被激活，刺激促炎因子的释放，恢复体内细胞稳态。如上所述，小胶质细胞的激活状态和相应的表型转化在AD的炎症反应中发挥着关键作用。4月龄和18月龄C57BL/6小鼠进行10天跑步机跑步后，运动可促进小鼠小胶质细胞的吞噬能力，从而降低IL-1β的含量，逆转海马神经元和记忆力的衰退容量。在多项研究中，经过4或5个月的有氧运动后，APP/PS1小鼠海马中小胶质细胞的激活受到抑制。此外，跑步机运行12周促进小胶质细胞从M1表型向M2表型的转变，从而减少海马组织的炎症和氧化损伤，最终导致小鼠认知能力的改善。

而且，运动还可以抑制老年小鼠海马小胶质细胞的过度激活，维持神经系统的稳态，有效预防老年小鼠神经元损伤。此外，在链脲佐菌素(STZ)诱导的具有AD样症状的糖尿病模型大鼠中，跑步机跑步增加了M2表型小胶质细胞的比例，并减轻了氧化应激引起的大脑损伤。因此，运动通过增加M2表型小胶质细胞的数量和吞噬能力来抑制免疫炎症反应，从而保护大脑，其机制可能与小胶质细胞膜上表达的PPRs有关。当AIM2样受体2（ALR2）功能丧失时，可以诱导小胶质细胞从M1表型向M2表型转变，减轻炎症反应。运动可以上调髓样细胞2上表达的触发受体（TREM2）和清道夫受体A（SR-A）的表达，从而增强小胶质细胞的神经保护功能。而且，最近的一项研究指出，侧脑室注射Aβ40后，跑步4周可以降低小鼠海马中NLRP3含量和Caspase-1活性。大量动物研究也证实抑制小胶质细胞中的NLRP3是未来治疗AD的潜在靶点，表明通过运动调节小胶质细胞中的PPRs是一个潜在的免疫治疗方向。然而，单细胞转录组学揭示小胶质细胞可能具有多种表型，包括疾病相关小胶质细胞（DAM）和AD进展过程中不同表型共存的小胶质细胞。未来有必要研究运动是否对这些细分的小胶质细胞表型有不同的影响。此外，运动是否对星形胶质细胞有类似的影响也需要探索。

另一方面，运动可以减少外周炎症因子对中枢系统的影响。BBB包含内皮细胞、含有周细胞和星形胶质细胞的基底膜。既往研究已证实BBB与AD的发生、发展密切相关，也是预防和治疗AD的关键点。血脑屏障完整性的丧失使得细胞因子和免疫细胞进入中枢神经系统（CNS），从而激活神经胶质细胞并导致细胞外环境的变化。运动可以降低II型糖尿病患者血液中TNF-α水平，增强血脑屏障功能。定期运动训练会下调与低度全身炎症相关的促炎细胞因子，例如IL-6和TNF-α。在AD中，ROS的积累会激活金属蛋白酶，从而导致BBB完整性遭到破坏。AD进展过程中的BBB功能障碍会影响Aβ清除和内皮运输，损害内皮和周细胞功能，破坏紧密连接(TJ)完整性，激活神经胶质细胞，并促进大脑中白细胞的募集。体力活动通过上调Aβ转运蛋白活性来清除Aβ，从而抑制神经炎症。有氧运动已被证明可以缓解健康个体因衰老引起的脑血流量（CBF）和认知能力的减少。此外，运动还能促进血脑屏障中的紧密连接蛋白恢复到原来的水平，从而恢复血脑屏障的通透性。从中年到老年的长期有氧运动可以防止与衰老相关的神经血管衰退，减少炎症物质进入大脑，并增加老年小鼠的突触可塑性和整体行为能力。相关研究发现，高强度持续训练（高强度间歇训练和高强度循环训练）比中等强度训练具有更好的免疫调节作用。而且，高强度循环训练更能有效抑制T细胞和巨噬细胞的增殖。相比之下，高强度间歇训练更能诱导免疫细胞的抗炎表型极化。因此，运动通过改变AD模型中外周炎症介质的水平和调节小胶质细胞来抑制神经炎症。

运动通过抑制神经炎症促进海马神经发生

成年后，人类海马区的神经干细胞可以不断增殖和分化，产生新的神经元，称为成人海马神经发生（AHN），与学习记忆能力密切相关。AHN仅存在于哺乳动物大脑海马组织的室下区（SVZ）和颗粒下区（SGZ）。AHN可以促进成年期的大脑可塑性，新生成的神经元可以重新建立受损神经元之间的连接。新的证据表明，在经典的AD小鼠模型中，AHN在发病前就已受损。在3xTG小鼠脑内腹腔注射LPS过程中，3xTG小鼠海马组织中未成熟神经元的数量与野生型小鼠相比显着减少，甚至导致海马依赖性记忆丧失。Aβ的聚集导致成年海马神经元干细胞的功能受损。恢复干细胞功能和减少神经炎症被认为是AD的关键治疗策略。此外，免疫系统是AHN的重要调节者。在AD进展过程中，慢性炎症反应通过抗神经源性作用下调AHN。一项研究表明，激活的小胶质细胞，特别是M1表型，可以通过减少神经前体细胞的存活来促进炎症反应，并在抑制AHN中发挥重要作用。有报道向大鼠脑室内注射STZ可诱导海马SVZ和SGZ持续性神经炎症反应，抑制神经前体细胞的增殖、分化和成熟，从而导致记忆丧失。大量证据证实，运动可以促进青年、中年和老年受试者侧脑室新神经元的生成和未成熟神经元的分化。实验表明，4个月的自愿轮跑可促进AD模型小鼠海马神经发生。此外，运动刺激硒蛋白的分泌，促进海马前体细胞的增殖、分化和迁移。然而，药物诱导的AHN并不影响5xFAD小鼠的认知功能，只有运动诱导的AHN才能改善小鼠的认知障碍。据报道，运动可以唤醒休眠的神经干细胞，清除衰老的神经干细胞，从而增强AHN并逆转Aβ引起的认知障碍，这可能与BDNF有关。慢性炎症损害神经干细胞功能，NSAID的给药可抑制LPS诱导的小鼠全身炎症反应，提高IL-6水平，并增强神经发生。AD中炎症反应介导的胶质细胞和趋化因子的激活可以抑制脑内AHN，促进AD的病理进程，尤其是在AD的后期。然而，减少AD转基因小鼠的慢性炎症可以增加海马干细胞的增殖并延缓AD的发生和进展。此外，运动可以通过PGC-1α/FNDC5/BNDF信号通路恢复神经炎症介导的受损神经再生，从而诱导交感神经激活和尿酸生成。新生成的神经元可以恢复标准的记忆存储神经回路，增加神经元树突棘的数量，并恢复一些神经元基因的正则表达。然而，最近的动物研究发现，神经干细胞的分化倾向与运动条件有关。例如，对于长期跑步的人来说，神经干细胞更倾向于分化为星形胶质细胞，小胶质细胞的自我增殖能力也增强。胶质细胞具有特殊的再生能力，可以被诱导重新编程或转化为神经元，从而广泛补充受损的神经元。因此，运动可以抑制炎症，增加海马神经元和胶质细胞的数量，从而修复炎症造成的不可逆损伤，这可能对于早期预防和改善AD至关重要。

运动、神经炎症和神经退行性疾病

大量研究表明神经炎症是神经退行性疾病的共同特征。与年龄相关的退行性疾病的病理特征是神经元中过量错误折叠蛋白质的积累。这些疾病涵盖以AD为主的tau蛋白病以及以帕金森病（PD）和路易体痴呆为代表的突触核蛋白病。这些异常蛋白质似乎具有淀粉样原纤维结构的形成和不溶性等特征，这使得它们不易被体内防御机制清除，并以类似朊病毒的方式诱导正常蛋白质转化为不规则形式。不断出现和积累的错误蛋白很可能是神经炎症中神经胶质-神经元相互作用的结果。此外，对死后脑组织的连续病理切片观察的研究发现，这些异常蛋白的积累与临床症状密切相关，并以特定的方式在脑内扩散。在各种神经退行性疾病模型中，运动增加了小胶质细胞抗炎表型的数量，从而减少了缺陷蛋白的形成，最终延缓了疾病进展，减轻了神经退行性疾病的症状，这也可能与模式的下调有关。小胶质细胞和神经元凋亡中的识别受体。同样，病理缺陷蛋白质在不同大脑区域的传播可能导致分化的成熟神经元的丧失并损害新神经元的再生能力。尸检标本实验表明，不同神经退行性疾病对AHN的易感性增加，这表明海马神经干细胞的功能下降可能是人类病理性衰老过程中认知障碍的基础。此外，神经胶质功能异常与衰老和神经退行性疾病中脆弱的AHN有关。神经炎症可以有效抑制AHN，运动可以加速新神经元的形成，从而抵抗炎症反应造成的损伤，最终提高认知能力。因此，运动在免疫调节和受损神经元修复中的作用似乎对研究其他神经退行性疾病具有重要意义。然而，运动与神经退行性疾病中神经炎症之间的因果关系研究较少。

局限性和未来方向

可能由于伦理限制以及获取人脑组织样本的困难，关于运动与AD炎症关系的人体研究很少，主要基于动物实验。此外，用于探索AD神经炎症潜在机制的动物模型差异很大。即使运动对AD和炎症也有许多负面结果，由于运动和AD炎症的研究仍然很少，我们目前对运动调节炎症的作用以及炎症反应在AD中的作用的理解是有限的。而且，动物或人体实验中的运动条件并不相同。因此，就目前的研究成果，我们提出一些发人深省的问题和观点：哪种慢性神经炎症水平可以诱发AD？Aβ是AD神经免疫反应的旁观者吗？炎症的恢复是否可以降低AD的患病率或改善MCI和AD患者的预后尚不清楚。什么样的运动对AD患者抗炎效果最好尚无明确定义？运动对小胶质细胞的非极化状态或非M1/M2表型有免疫调节作用吗？小胶质细胞及其细胞内NLRP3是否是基于免疫学的药物或生物标志物开发的潜在治疗靶点仍需要澄清。星形胶质细胞在神经炎症中的作用仍有待探索。哪些“运动因子”参与运动的抗炎作用？运动的抗炎作用是否会终生持续？体育锻炼是否会影响MCI或AD受试者的血浆GFAP或TREM2水平？运动对其他神经退行性疾病有抗炎作用吗？上述未解决的问题应该是通过运动干预预防和治疗AD的未来方向，这也非常需要基于动物或细胞实验的解决方案或为临床试验或实践识别潜在的生物标志物。

Conclusion

尽管运动已被认为是预防和治疗AD的重要策略，但运动干预改善AD的具体机制尚未完全揭示，这不利于进一步深入研究。最近的证据强调了神经炎症反应在AD发病机制中的更重要作用，甚至在Aβ沉积之前发挥作用，这与之前的淀粉样蛋白级联假设不同。因此，本文探讨运动是否可以通过抑制炎症反应来预防和治疗AD，总结了AD炎症反应的关键特征和可能机制，以及运动的免疫调节与促进AHN和神经炎症的关系。

Exercise suppresses neuroinfammation for alleviating Alzheimer’s disease

Minghui Wang1 , Hu Zhang1 , Jiling Liang, Jielun Huang and Ning Chen*

Tianjiu Research and Development Center for Exercise Nutrition and Foods, Hubei Key Laboratory of Exercise Training and Monitoring, College of Sports Medicine, Wuhan Sports University, Wuhan, 430079, China

*Corresponding author.

Abstract

Alzheimer’s disease (AD) is a chronic neurodegenerative disease, with the characteristics of neurofibrillary tangle (NFT) and senile plaque (SP) formation. Although great progresses have been made in clinical trials based on relevant hypotheses, these studies are also accompanied by the emergence of toxic and side effects, and it is an urgent task to explore the underlying mechanisms for the benefits to prevent and treat AD. Herein, based on animal experiments and a few clinical trials, neuroinflammation in AD is characterized by long-term activation of pro-inflammatory microglia and the NOD-, LRR- and pyrin domain-containing protein 3 (NLRP3) inflammasomes. Damaged signals from the periphery and within the brain continuously activate microglia, thus resulting in a constant source of inflammatory responses. The long-term chronic inflammatory response also exacerbates endoplasmic reticulum oxidative stress in microglia, which triggers microglia-dependent immune responses, ultimately leading to the occurrence and deterioration of AD. In this review, we systematically summarized and sorted out that exercise ameliorates AD by directly and indirectly regulating immune response of the central nervous system and promoting hippocampal neurogenesis to provide a new direction for exploring the neuroinflammation activity in AD.

Reference:

WANG M H, ZHANG H, LIANG J L, et al. Exercise suppresses neuroinfammation for alleviating Alzheimer’s disease[ J]. Journal of Neuroinflammation, 2023, 20: 76. DOI :10.1186/s12974-023-02753-6.

翻译：王紫娟 （实 习）

编辑：王佳红；责任编辑：张睿梅

封面图片来源：图虫创意