新机制、多靶点、适用广、进医保，这款降糖药，不可小觑

*仅供医学专业人士阅读参考

血糖调控第一步，紧抓关键酶——葡萄糖激酶（GK）。

2型糖尿病 （T2DM） 的病理生理机制复杂，涉及全身多个器官、组织的功能障碍和激素分泌缺陷[1]。尽管针对不同靶点的新型降糖药物相继问世，但解决血糖稳态失调仍是T2DM未被满足的治疗需求[1]。幸而，随着葡萄糖激酶 （GK） 激活剂多格列艾汀的上市和进入医保，这一治疗需求正在被满足。

为庆祝多格列艾汀顺利纳入国家医保目录并执行，广泛惠及临床治疗获益及减轻患者经济负担，2024年1月28日，多格列艾汀全国医保上市庆典在全国多地同时成功召开。来自各个省市的顶尖专家医者共赴庆典，就临床医生在应用过程中提出的高频问题进行解答。其中，九位专家学者结合作用机制、循证医学证据及临床经验，就多格列艾汀的适用人群展开了探讨 （图1） 。

图1 全国多地召开，大咖云集

聚焦人体血糖传感器，单药起始见成效

正常生理状态下，人体血糖水平稳定在3.9~6.1 mmol/L，称之为血糖稳态[1]。GK是人体重要的葡萄糖传感器，决定了内分泌细胞中血糖调控激素的分泌和肝糖原生成的葡萄糖阈值，在维持人体血糖稳态中发挥核心作用[1]。南京中医药大学附属医院余江毅教授就此作出了生动的比喻：“GK就好像中央空调的控制系统，在糖尿病患者中，GK活性普遍下降，这就好像空调的传感器出现了问题。多格列艾汀是一款全新机制的first-in-class药物，采用的是疏通策略，通过阀门调节进行适当分流，助力GK的调节作用可分流到多个器官和靶点。多格列艾汀可作用于胰岛、肠道的内分泌细胞以及肝脏等器官中的GK靶点，提高GK活性，从而改善β细胞功能、减低胰岛素抵抗、重塑T2DM患者的血糖稳态[1]。在临床上，多格列艾汀的适用人群可谓相当广泛。”

具体到新诊断的T2DM患者，Ⅲ期临床试验SEED研究[2]纳入463例既往未接受过降糖药物治疗的T2DM患者，以2∶1的比例随机分配至多格列艾汀75 mg每日2次治疗组和安慰剂组，治疗24周后进入为期28周的开放治疗期 （两组均接受多格列艾汀75 mg每日2次治疗） 。

在降糖疗效方面，24周治疗结果显示，多格列艾汀75 mg每日2次治疗组糖化血红蛋白 （HbA1c） 降低1.07%，较安慰剂组多下降0.57%，餐后2小时血糖 （2h PPG） 降低2.83 mmol/L，较安慰剂组多下降2.33 mmol/L （图2） ；在开放治疗期，多格列艾汀具有持续降糖作用，在52周试验结束时HbA1c降幅达1.11%。

图2 SEED研究主要终点/次要终点结果

在安全性和耐受性方面，多格列艾汀低血糖 （<3.0 mmol/L） 发生率为0.3%，无严重低血糖事件报告。24周时两组的总体不良事件及胃肠道不良反应发生率相似，两组均未见体重增加。

北京天坛医院钟历勇教授表示：“基于上述Ⅲ期临床试验SEED研究，多格列艾汀在新诊断T2DM患者的疗效与安全性得到了确切的印证，无论是HbA1c的降幅还是PPG的控制，都达到预期，且安全性良好。经过生活方式干预3个月血糖不达标者单药起始治疗也随之成为多格列艾汀的适应证之一。”

除了用于T2DM患者的单药起始治疗，经二甲双胍治疗血糖控制不达标者，也可启用多格列艾汀与二甲双胍的联合治疗[1]。

中国医科大学附属第一医院姜雅秋教授提到，从作用机制上看，二甲双胍可通过减少肝脏葡萄糖的输出和改善外周胰岛素抵抗而降低血糖[3]。而多格列艾汀通过“葡萄糖浓度依赖”的方式结合于GK的活性调节位点，对GK感应机体血糖变化的能力，胰岛素、胰高糖素样肽-1 （GLP-1） 分泌能力，肝糖原储备能力，均起到改善作用[1]，二者联合实现了降糖机制的互补和契合。

当多格列艾汀与二甲双胍强强联合，会带来怎样的“震撼效果”？DAWN研究给了我们答案。DAWN研究[4]将767例二甲双胍治疗血糖控制不达标的T2DM患者以1∶1的比例随机分配至二甲双胍1500 mg/d+多格列艾汀75 mg每日2次组和二甲双胍1500 mg/d+安慰剂对照组，治疗24周后进入为期28周的开放治疗期。24周治疗后，二甲双胍+多格列艾汀组HbA1c降低1.02%，较安慰剂组多下降0.66%，2h PPG降低5.45 mmol/L，较安慰剂组多下降2.48 mmol/L （图3） 。在52周试验结束时，二甲双胍+多格列艾汀组HbA1c降幅达0.81%。

图3 DAWN研究主要终点/次要终点结果

在安全性和耐受性方面，治疗24周时两组的总体不良事件和胃肠道不良反应发生率相似，两组均未见体重增加；联合治疗组低血糖 （<3.0 mmol/L） 发生率为0.8%，无严重低血糖事件报告。该研究结果表明，二甲双胍单药治疗血糖不达标的T2DM患者联合多格列艾汀疗效确切，安全性和耐受性良好。

湖北省中西医结合医院张静教授在会上对多格列艾汀Ⅲ期DAWN研究结果给予了高度评价。张静教授表示，多格列艾汀可调节肝糖原、GLP-1、胰岛素、胰高糖素的分泌，所以不仅适用于新诊断T2DM的一线治疗，其适用范围应相对更广。DAWN研究中，在二甲双胍治疗血糖控制不达标的T2DM患者中，多格列艾汀与二甲双胍联用的疗效与安全性均值得肯定。该研究为多格列艾汀与二甲双胍的联用提供了充足的证据。

起始联合获推荐，更早达标可实现

众所周知，糖尿病治疗需要高度个体化，这既包括治疗目标的个体化，也包括治疗方法的个体化，需要考虑的因素包括降糖药物的有效性、安全性、对体重及低血糖的影响、患者伴发病和并发症等[5]。面对高HbA1c基线 （如HbA1c≥7.5%） 的T2DM初诊患者，单一口服降糖药物不太可能达标时，可考虑及时起始联合治疗[5]。

总归纳结起来，早期联合治疗具有以下优点[5]：①联合不同机制的药物，增强降糖作用，及时纠正糖代谢紊乱，使HbA1c早期尽快达标。②改善β细胞功能，减轻胰岛素抵抗。③减少单药治疗剂量，避免因剂量过大而带来的不良反应。④良好并持久地控制血糖。⑤延缓糖尿病相关并发症的发生和发展。

故而在2024美国糖尿病协会 （ADA） 《糖尿病诊疗标准》[6]中明确提到，在T2DM成人患者中，可在治疗开始时考虑早期联合治疗，以缩短达到个体化治疗目标的时间。对于HbA1c水平高于目标1.5-2.0%的人群，应考虑初始联合治疗。

具体到多格列艾汀的起始联合治疗，山东大学第二医院陈诗鸿教授指出，新诊断、初始HbA1c≥7.5%且<9.0%的T2DM患者，可考虑该药与二甲双胍起始联合治疗，或会取得良好的疗效，同时，这一方案也是《多格列艾汀临床应用专家指导意见》中所推荐的治疗方案。深圳市第二人民医院阎德文教授也表示：“多格列艾汀可适用于大多数T2DM患者，且低血糖风险低，可安全用于75岁以下的老年T2DM患者[1]。T2DM患者应尽早使用多格列艾汀，尤其在T2DM早期阶段应用多格列艾汀，可能更为合适[1]。”

积极实践勇前行，无限可能在未来

除了应用于上述三类T2DM患者，多格列艾汀在其他人群中，是否也能带来获益？

在本次会议上，浙江大学医学院附属第二医院谷卫教授分享道：“根据我们此前的应用经验，早中期T2DM患者、胰岛功能呈轻中度损害的T2DM患者、体重指数 （BMI） 中等/偏下的T2DM患者使用多格列艾汀通常可取得更好的疗效。事实上，这一人群数量在临床上相当可观。超重/肥胖患者，多格列艾汀与二甲双胍联合治疗通常也可取得较满意的效果。随着多格列艾汀被纳入医保，其应用人群预计将会进一步扩大，届时，多格列艾汀还可用于哪些人群，对哪些人群中获益更大，相信将进一步明确。”

昆明医科大学第一附属医院李会芳教授对多格列艾汀的未来表达了期望：“多格列艾汀此前的研究均在科学性、严谨性的基础上进行，其结果值得信赖。且目前已明确，不同程度肾功能不全患者 （尚未进行透析） 和轻度肝损害 （Child-Pugh A级） 患者使用多格列艾汀时无需调整剂量[1]，未来可尝试开启多格列艾汀的Ⅳ期临床研究，就其联合用药情况展开更多探索。”

广东省中医院范冠杰教授同样表示，作为一款国产原研、全球首发、全新作用机制的药物，多格列艾汀不负众望，已顺利进入医保目录，期待在更多临床实践中积累数据，以增强医者临床应用的信心与底气。相信随着证据的累积，多格列艾汀的适用人群将更加广泛。

结语

多格列艾汀通过提高GK的活性改善T2DM患者血糖稳态失调，为T2DM治疗提供了一种新选择。在纳入医保目录后，多格列艾汀的使用人群将进一步扩大，围绕多格列艾汀适用人群的种种疑问，也将得到解答，让我们拭目以待。

仅供医疗卫生人士学术交流使用

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多格列艾汀简短处方信息

【药品名称】

通用名称：多格列艾汀片

商品名称：华堂宁

英文名称：Dorzagliatin Tablets

【成份】本品主要成份为多格列艾汀

【适应症】本品适用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。单药：本品单药可配合饮食控制和运动，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。与盐酸二甲双胍联合使用：在单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，本品可与盐酸二甲双胍联合使用，配合饮食和运动改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。使用限制：本品不适用于治疗1型糖尿病、糖尿病酮症酸中毒或高血糖高渗状态。

【用法用量】本品推荐剂量为75mg，每日两次，早餐前和晚餐前1小时内任何时间服用。详见说明书。

【不良反应】与本品有关的发生率≥0.5%的不良反应主要有：丙氨酸氨基转移酶升高（0.9%），肝酶升高（0.7%），转氨酶升高（0.7%），γ-谷氨酰转移酶升高（0.5%），高甘油三酯血症（1.1%），血脂异常（0.5%）。详见说明书。

【禁忌】对本品中任何成份有过敏者禁用。

【注意事项】

1.本品临床试验中未见药物引发肝损伤事件发生。部分患者使用本品后可能会出现丙氨酸氨基转移酶和/或天门冬氨酸氨基转移酶的轻度上升，但多数为一过性。详见说明书。

2.部分患者可能会出现甘油三酯轻度上升，但不随治疗时间的延长而进一步升高。详见说明书。

3.本品在临床试验中发生与治疗相关的高血压不良反应发生率低（安慰剂0.3%，本品0.1%）。详见说明书。

4.部分患者使用本品后可能会出现尿酸轻度升高，但不随治疗时间的延长而进一步升高。详见说明书。

5.已完成的研究未见使用本品增加对心血管有临床意义的影响的风险。详见说明书。

6.本品临床试验中未报告酮症酸中毒的不良反应。详见说明书。

【药物分类】处方药

【药品上市许可持有人】华领医药技术（上海）有限公司

【生产企业】

企业名称：上海迪赛诺医药集团股份有限公司

生产地址：中国（上海）自由贸易试验区张衡路1479号【说明书版本】

核准日期：2022年9月30日

修改日期：2023年5月6日

关于本产品完整的处方信息请参阅产品说明书。

参考文献：

[1]《多格列艾汀临床应用专家指导意见》专家组. 多格列艾汀临床应用专家指导意见. 中华糖尿病杂志，2023，15(08):703-706.

[2]Zhu D, Li X, Ma J, et al. Dorzagliatin in drug-naïve patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial[J]. Nat Med, 2022, 28(5): 965-973.

[3]中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南（2020年版）. 中华糖尿病杂志，2021，13(04):315-409.

[4]Yang W, Zhu D, Gan S, et al. Dorzagliatin add-on therapy to metformin in patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial[J]. Nat Med, 2022, 28(5): 974-981.

[5]梁蝶霏, 李焱. 糖尿病治疗之困:单药足量还是早期联合?[J]. 药品评价, 2016, 13(021):18-21.

[6]9. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Care in Diabetes—2024[J]. Diabetes Care, 2024, 47(Supplement_1): S158-S178.

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