Nature Aging：哈佛学者开发出精准预测生物学年龄的新工具

衰老是一个复杂的生物学过程，其特征是有害分子的积累，导致器官和系统功能下降并最终死亡。

尽管衰老的潜在机制尚不清楚，但各种研究表明，衰老与DNA甲基化模式的改变有关，尤其是哺乳动物的5-甲基胞嘧啶。此外，特定的CpG位点甲基化水平与年龄密切相关，这也使得基于机器学习的表观遗传衰老时钟的开发能够高精度的预测生物样本的实际年龄。

然而，目前尚不清楚用于年龄预测的DNA甲基化差异是衰老相关表现的因果关系，还是仅仅为衰老的副产品。

2024年2月19日，来自来自哈佛医学院医学部遗传学系的Vadim N. Gladyshev教授团队在Nature Aging杂志发表题为“Causality-enriched epigenetic age uncouples damage and adaptation"的文章。

该研究绘制了与衰老特征相关的人类 CpG 位点的全面图谱，用于构建衰老的因果生物标志物并评估新型抗衰老干预措施和加速衰老事件的效果。

孟德尔随机化(MR)是一种遗传因果推断方法，模仿随机对照试验的原理。它使用与暴露相关的遗传变异作为工具变量(IVs)，利用亲代基因组的自然随机分布给后代。孟德尔随机化已被应用于分子数量性状位点，包括DNA甲基化数量性状位点(meQTLs)。

先前的研究已经成功的使用meQTL来确定疾病的因果关联的CpG位点。将分子数量性状位点与衰老相关性状的全基因组关联研究(GWAS)相结合，允许双样本MR来估计分子变化对衰老的因果影响。

该研究利用大规模的遗传数据，对420,509个CpG位点进行了全表观基因组孟德尔随机化(EWMR)，确定与八个衰老相关形状有关的 CpG 位点。基于这种推断的因果知识，研究人员进一步构建了一个因果关系丰富的时钟，以及分别测量破坏性和保护性变化的时钟。为衰老过程提供了直接的见解。

考虑到衰老过程中的分子变化作为干预目标可能存在缺陷，因为相关性并不意味着因果关系，许多分子变化可能是对衰老的中性或适应性反应。例如，秀丽隐杆线虫中胰岛素样生长因子1和生长激素的下降，以及蛋白质聚集的增加，都是延长寿命的适应性机制。本文研究结果表明，这种适应在表观遗传水平上与破坏性变化一样普遍。因此，关注因果效应及其方向至关重要。

总之，本研究开发的因果关系丰富的衰老时钟模型为衰老机制和干预评估提供了新的见解。此外，本研究还强调了在衰老研究中区分适应性和破坏性表观遗传变化的重要性。

参考文献：

https://www.nature.com/articles/s43587-023-00557-0