针对PD-1/PD-L1耐药后的治疗，度伐利尤单抗+ATR抑制剂ceralasertib II期结果积极

一项II期伞式研究HUDSON结果提示，度伐利尤单抗联合ATR抑制剂ceralasertib在既往经过PD-1/PD-L1抑制剂以及含铂双药治疗后进展的晚期/转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中显示出有前景的疗效。并且在各亚组中，该联合方案均显示出获益，尤其是针对ATM改变者。2024年2月13日，nature medicine正式发表了这一结果。

针对没有可靶向分子改变的NSCLC患者，一线标准治疗包括PD-1/PD-L1抑制剂和含铂双药化疗。但是，标准治疗失败后，后线选择有限。已知的耐药机制包括：DNA损伤修复缺陷、STK11/LKB1改变或功能突变、抗原递呈途径改变、肿瘤微环境中免疫抑制性细胞亚群等，针对这些因素开发有效的治疗方法，仍然是一个未满足的需求。

正在进行的开放标签、多中心、非随机、模块化II期伞式试验HUDSON（NCT03334617），旨在全面了解患者及其与疾病进展相关的肿瘤特征，并区分原发性和获得性耐药表型的肿瘤特征和治疗活性。根据提出的免疫抑制机制，选择合理的治疗方案进行HUDSON研究，目的是重新激活免疫介导的抗肿瘤活性。在这项伞式试验中，给与的治疗包括：度伐利尤单抗联合ceralasertib（ATR抑制剂）、联合奥拉帕利（PARP抑制剂）、联合danvatirsen（STAT3反义疗法）或oleclumab（抗CD73单抗）。

患者入组后进行肿瘤分子谱分析，并被分配到生物标志物匹配的队列中，在ATM改变者中给与度伐利尤单抗+ceralasertib治疗，同源重组修复改变以及STK11/LKB1改变者给与度伐利尤单抗+奥拉帕利，CD73高表达者给与度伐利尤单抗+oleclumab。生物标记物不匹配患者进一步分为原发性或获得性耐药组，并进行多组学外周生物标记物分析以产生假设，并确定驱动治疗结果的可能潜在机制。

共有268名患者接受了治疗。度伐利尤单抗+ceralasertib组的临床获益程度最显著，主要终点ORR为13.9%（11/79）（注：下图研究设计中红框范围内），而其他治疗方案的汇总（pooled）ORR为2.6%（5/189）。次要终点方面，度伐利尤单抗+ceralasertib组的中位PFS为5.8个月（80%CI：4.6-7.4），其他治疗组汇总中位PFS为2.7个月（CI：1.8-2.8），中位OS分别为17.4个月（CI：14.1-20.3）和9.4个月（CI：7.5-10.6）。

度伐利尤单抗+ceralasertib的获益在已知免疫难治性亚组中一致（下图）。在ATM改变患者中，ORR为26.1%（6/23），中位PFS为8.4个月，中位OS为22.8个月。联合治疗组的安全性可控。生物标志物分析提示，抗PD-1/PD-L1与ATR抑制剂联合，可重新激活抗肿瘤免疫。

值得注意的是，度伐利尤单抗+ceralasertib组的中位PFS和OS分别为5.8个月和17.4个月。可以将其他免疫治疗后耐药临床研究中化疗对照组的结果进行参考，在CONTACT-01研究中，多西他赛组的中位PFS和OS分别为4.0个月和10.5个月；ATALANTE-1研究中，培美曲塞或多西他赛组的中位OS为8.3个月；CodeBreak200中，多西他赛组的中位PFS和OS分别为4.5个月和11.3个月。度伐利尤单抗+ceralasertib组的结果在数值上具有优势。

HUDSON研究结果导致了III期LATIFY研究（NCT05450692）的启动，该研究比较了度伐利尤单抗+ceralasertib与多西他赛在既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂和含铂化疗后疾病进展NSCLC患者中的有效性和安全性，主要终点为OS。此外，HUDSON继续进行中，除了目前已经进行的新型抗肿瘤药物组合以外，还会增加度伐利尤单抗+德曲妥珠单抗或cediranib（VEGFR/PDGFR抑制剂）等队列。

参考文献

Nat Med. 2024 Feb 13. doi: 10.1038/s41591-024-02808-y. Online ahead of print.

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