CCR8 靶点：T-reg相关的重要靶点

1、趋化因子简要介绍

在我们体内，有一种神奇的分子——趋化因子，它们像指挥家一样引导着细胞向特定的方向迁移。这些精妙的指挥家们通过与细胞表面的受体相互作用，让免疫细胞能够准确到达感染、创伤和异常增殖的部位，从而清除病原体、促进伤口愈合，并维持组织平衡。

趋化因子分为四大类：CXC、CC、CX3C和C类。其中，CCR8是CC类趋化因子受体的一种。它有一个大家庭，有四个主要的配体成员：CCL1、CCL8、CCL16和CCL18。其中，CCL1这个主要成员是由T淋巴细胞、单核细胞以及肥大细胞分泌的。

2、CCR8 靶点介绍

CC趋化因子受体8 (CCR8)是一种主要存在于肿瘤内高度免疫抑制的调节性T细胞(Tregs)表面的蛋白质。它是免疫反应的调节器。它们在肿瘤组织中游走，行使着免疫抑制的功能。当这些CCR8+的Treg细胞遇到肿瘤时，它们会诱导其他Treg细胞表面CCR8的表达增加，进而增强其免疫抑制活性。

作为一种趋化因子受体，CCR8与其趋化因子CC趋化因子配体1(CCL1)一起作为活性中介。趋化因子是一种信号分子，通过趋化性、吸引和结合受体以及促进细胞运动来指导免疫反应。科学家们发现，通过靶向CCR8的药物，可以耗竭这些肿瘤浸润的CCR8+ Treg细胞，或者阻断CCL1/CCR8途径，从而增强抗肿瘤免疫。

3、CCR8在免疫系统中的作用

CCR8受体及其趋化因子在免疫系统对癌症的反应中起着重要作用。

趋化因子和趋化因子受体的表达影响免疫细胞向肿瘤微环境(TME)的募集，肿瘤利用这些细胞和机制逃避或抑制天然的抗癌免疫反应，从而使癌症生长， 在多种癌症类型中，高度免疫抑制的T-reg亚群中CCR8表达上调。

•在TME中，CCR8在Treg上被发现特别上调，而在血液和正常组织中，CCR8+ Treg的水平较低

• Tregs在TME中通过多种机制起作用，包括抑制抗原呈递细胞(APC)功能、消耗白细胞介素2 (IL-2)和产生免疫抑制细胞因子和代谢物。

•在多种癌症类型中，TME的高Treg浸润与不良预后相关。

4、CCR8+ Treg耗竭及其研究意义

靶向CCR8在抗肿瘤活性方面可能比目前其他治疗Treg的方法更具特异性。 其他Treg靶分子也存在于Treg外周(血液中)、正常组织和效应T细胞中。

•因此，需要一种高度选择性的靶标，在不影响血液和正常组织中的Tregs或破坏效应T细胞的情况下，允许肿瘤浸润性Tregs的特异性消耗。

临床前数据表明，CCR8抗体介导的Treg耗竭驱动促炎反应，从而抑制肿瘤生长。

•研究人员正在使用非集中的抗CCR8抗体，这种抗体增加了抗体依赖性细胞毒性(ADCC)活性，因此是表达ccr8的T-reg的良好消耗者。

•该方法正在探索作为单一疗法以及与免疫检查点阻断联合使用。

5、CCR8靶点相关管线情况

目前已经有多家公司针对CCR8靶点进行研究，其中主要药物形式为anti-CCR8单抗，BMS、Gilead、AZ、GSK等公司或通过自研或通过BD形式，纷纷布局此靶点，国内礼新医药在2022年获得监管机构批准后，率先开展了临床，同时百济、诺诚建华、再鼎医药的项目也纷纷进入临床。