多家资本押注、剑桥科学家支持，这家企业用细胞重编程技术对抗衰老【衰老标志物检测】

2006年，日本科学家山中伸弥发现4种转录因子（Oct3/4、Sox2、Klf4、c-Myc）可以将高度分化的体细胞逆转为多能干细胞，使其重新具备分化成不同类型细胞的能力。山中伸弥也因此荣获2012年诺贝尔生理学或医学奖，4个转录因子也被称为“山中因子”。

将成熟细胞重编程转化为干细胞的过程被称为“重编程”。重编程技术会产生“去分化”和“年轻化”两种影响，即能够将细胞中与衰老相关的表观遗传信息重编程，使细胞转变为类似于胚胎干细胞的状态，从而将细胞的表观遗传时钟调拨回零，实现细胞水平层面的“返老还童”。

2016年，Ocampo等研究人员发现，细胞重编程技术可以改善患有早衰症小鼠的衰老症状，小鼠的中位寿命延长了30%—50%。这一发现让细胞重编程技术成为衰老领域的关注焦点。众多企业希望通过重编程技术寻找逆转和重置表观遗传时钟、实现“延年益寿”的方法。

Shift Bioscience便是一家利用人工智能开发衰老时钟，并利用时钟探索能够安全地重置细胞和组织、实现逆转衰老的方法。该公司成立于2017年，总部位于英国剑桥著名的巴布拉汉姆研究园（Babraham Research Campus），由英国剑桥大学生物学家Daniel Ives博士、Brendan Swain博士以及剑桥著名企业家、Daniel Ives的父亲Steve Ives三人联合创立。

发展至今，Shift Bioscience开发出了一款单细胞转录组学衰老时钟Aging Clock 2（AC2）。结合生成式AI模型，公司搭建了一个用于探索基因组学空间的高通量平台。通过该平台，Shift Bioscience预测最有可能控制特定细胞再生的基因组，并通过细胞重编程技术根据基因组开发出逆转衰老和治疗与年龄相关的疾病的更安全的方式，而后通过AC2再次测试、改进和验证延缓衰老的干预方式。

创始人源自剑桥大学、

具有10余年衰老研究经验

Shift Bioscience的创立源自Daniel Ives在2009年产生的一个想法。

当时，他在阅读抗衰专家Aubrey de Grey 的著作《Ending Aging》后，产生了“我们不必接受不可避免的事情，而是做点什么改变它（衰老）”的想法，并驱动他开始了在衰老领域的研究旅程，以期实现健康衰老、延年益寿的目标。

在剑桥大学读博士期间，Daniel Ives加入了剑桥生物医学园区MRC线粒体生物学部门Ian Holt团队，共同研究“衰老生物标志物”以及人体线粒体功能如何随着年龄的增长而逐渐受损。

在研究过程中，Daniel Ives利用NCBI GEO数据库中公开的转录组数据，并通过AI技术筛选能够识别、消除线粒体DNA突变的小分子工具。在此期间，他一直在思考“如何将这一工具应用于衰老？”也正在这时，Steve Ives阅读了Daniel Ives关于衰老研究的论文后，认为如果成立一家公司便能很快将理论落地转化为实际研究，Shift Bioscience就此诞生。

值得注意的是，Steve Ives是一位活跃在英国剑桥的连续创业者。他拥有剑桥大学生物化学硕士学位和宾夕法尼亚大学沃顿商学院工商管理硕士学位，他先后创立了Torus Systems、Trigenix（被高通收购）、Taptu等多家信息技术企业。

在父亲的帮助下，Daniel Ives结识并获得了企业家Jonathan Milner、长寿领域专家Karl Pfleger的支持，并结识了“表观遗传时钟之父”Steve Horvath教授。

此外，Jonathan Milner一次在剑桥大学的演讲中提到了Shift Bioscience，当时Brendan Swain正在观众席下并且被公司的理念所吸引并想进入公司实习。最终，Brendan Swain凭借其AI领域和衰老领域的研究成为Shift Bioscience的联合创始人兼任首席技术官，领导着公司包括5位科学家在内的研究团队。

值得关注的是，剑桥大学表观遗传学名誉教授、 Babraham研究所所长、抗衰公司Altos Labs剑桥实验室负责人Wolf Reik教授曾是Shift Bioscience的科学顾问。Wolf Reik教授是细胞表观遗传学重编程和细胞衰老领域权威专家，在衰老领域有诸多研究贡献，发表了250多篇相关论文。

除此之外，组蛋白衰老时钟AltumAge的发明者Lucas Camillo担任公司的机器学习主管。2023年8月，Lucas Camillo及其团队在nature上发表了关于AltumAge研究论文1。研究显示，AltumAge是一款基于深度学习的泛组织DNA甲基化表观遗传时钟，可以预测肿瘤、与年龄相关的变化例如免疫和线粒体功能障碍以及疾病风险随着年龄增长而加速的状况等。在Lucas Camillo的带领下，Shift Bioscience的高通量AI平台搭建速度进一步加快。

一个由基因而非甲基化位点

构建的衰老时钟

2013年，Steve Horvath教授基于甲基化随年龄变化的机制开发出了第一个的表观遗传时钟Horvath Clock。此后，基于衰老过程中DNA甲基化的规律开发“表观遗传时钟”成为研究者探索衰老的常用途径。

表观遗传时钟通过测量DNA上控制基因表达的胞嘧啶-磷酸鸟嘌呤（CpG）位点的动态变化预测衰老，因此，CpG被认为是该类时钟评估衰老的指标。研究发现，当表观时钟含有越多CpG位点时，其评估衰老的准确性和可靠性相应更高，目前应用较广泛的4个表观遗传时钟含有的CpG位点分别为：DNAm GrimAge（1030个）、DNAm PhenoAge（513个）、Horvath（353个）、Hannum（71个）2。

该数据侧面反映出，不同的表观遗传时钟在测算数据上存在较大差异且结果并非完全准确可靠。Steve Horvath也曾表示，DNA甲基化年龄和实际寿命之间存在高度复杂的非线性关系，不同表观遗传时钟的精确度需要平衡3。

针对这一情况，科学家们正在从DNA甲基化之外的组蛋白修饰、非编码RNA等表观遗传修饰入手，以期研发出更可靠准确的衰老时钟。

组蛋白修饰在动态调节基因表达中发挥着关键作用，揭示了衰老过程中表观遗传改变的复杂性。因此，Shift Bioscience从组蛋白修饰角度切入，分析它们在人类衰老过程中发挥的作用并据此研发预测生理年龄算法模型。

2023年8月，公司团队在bioRxiv上发表了该研究论文的预印本4。研究结果显示，以组蛋白为中心的年龄预测模型对试验和人工噪声表现出良好的准确性和弹性，在模拟实验中，其预测衰老的功能与DNA甲基化年龄预测因子相当。

实验过程中，团队探索了来自ENCODE数据库中公开染色质免疫沉淀测序 （ChIP-Seq）人类数据，其中重点关注7个关键的组蛋白修饰，分别是与常染色质广泛相关的H3K4me3、H3K27ac、H3K9ac；与异染色质广泛相关的H3K9me3、H3K27me3；与转录延伸和异染色质相关的H3K36me3以及与增强子相关的H3K4me1，此外从30 亿个核苷酸的人类基因组中确定了62241个基因作为后续分析与年龄相关系数的基础。

通过对这7个关键组蛋白修饰进行全面分析后，他们发现，异染色质随着衰老而丧失，此外，大量基因的组蛋白标记与年龄显著相关，基因组蛋白修饰的差异随着年龄的增长而增加。

团队认为，发育途径和MicroRNA（miRNA）明显主导着大多数组蛋白修饰年龄预测因子，并且无论组蛋白修饰的独特作用如何，其在年龄预测因子构建中可以被广泛归类为激活或抑制两个类别，有趣的是，特定基因在这两个类别中表现出相同的与年龄相关的趋势。

在此基础上，团队提出了泛组蛋白修饰作为衰老生物标志物的可能性，并据此开发了一个单细胞转录组学衰老时钟AC2，用于预测细胞层面上的衰老情况并揭示衰老过程中表观遗传改变的复杂性。

除AC2外，Shift Bioscience还拥有另一款组蛋白衰老时钟AltumAge，一款可以捕获与年龄相关的泛组织变化的表观遗传时钟。

AltumAge使用Illumina 27k、450k和PIC阵列共有的20318个CpG位点的beta值进行泛组织年龄预测。此外，团队使用来自多个人体组织中142个公开可用的数据集训练该时钟。

研究结果显示，AltumAge可能对传代细胞导致的细胞耗竭敏感，并且可以预测肿瘤、在体外表现出与年龄相关的变化（如免疫和线粒体功能障碍）的细胞的情况。此外，通过检测来自多发性硬化症、2型糖尿病和HIV等患者样本，AltumAge可预测其疾病发展和衰老状况。

基因组学空间探索速度提升100倍

在AC2和AltumAge两个衰老时钟的基础上，并结合使用美国生物科技公司10x genomic推出的单细胞测序技术平台10X Genomics Chromium，Shift Bioscience构建了一个由AI技术驱动衰老时钟的高通量筛选平台，公司官网显示，该平台使其探索基因组学空间的速度快了100倍以上。

通过该平台，Shift Bioscience尝试针对衰老基因进行CRISPR筛选以识别重置细胞并使其恢复到年轻状态的更安全的基因组合，并根据该组合研发出治疗药物。

在这过程中，研究人员首先使用高通量筛选平台进行基因敲除，通过细胞重编程识别出可能具备逆转衰老能力的新基因组合。其次，在不同组合中过度表达这些基因，并分析它们对细胞基因表达的影响。

而后使用在AC2和AltumAge测量不同基因组合在重置细胞过程中的预测效果和实际效果。经过不断改进、更新和验证，进而寻找到最具恢复活力的基因组合，通过对该组合进行细胞身份的基因表达特征并进行成纤维细胞功能测定后，最终将其推进到药物研发进程中。

发现能够更安全地重置细胞和组织的基因组合后，Shift Bioscience表示将会与制药公司合作，共同开发出能够延缓甚至逆转衰老、治疗与年龄相关的疾病的新型药物。

超10家企业布局细胞重编程抗衰赛道

因将细胞重编程技术应用于衰老领域、以期研发出更安全的逆转衰老的基因组合，自2017年至今，Shift Bioscience获得了多家资本的支持。2022年2月，公司宣布完成种子轮融资，具体金额并未披露。

Shift Bioscience现有投资者包括Healthspan Capital、F-Prime Capital、Boost VC、Kindred Capital等多家投资机构，以及Jonathan Milner和Karl Pfleger两位投资人的支持。此外，英国创新局（Innovate UK SMART）也曾向公司提供资助。

Shift Bioscience是较早将细胞重编程技术应用于抗衰领域的创新企业之一，但其并非唯一入局者。

因2012年山中伸弥以体细胞重编程技术获得诺贝尔生理学或医学奖，以及众多科研巨头、世界首富在抗衰赛道“内卷”。同时，随着近年来细胞重编程技术在抗衰领域中的应用和发展，越来越多的企业将重编程技术用于衰老领域研究之中，期望研发出治疗与年龄相关的疾病的药物，并寻找到能使细胞、组织、器官甚至个人恢复年轻活力的方法。

目前，布局细胞重编程抗衰领域的企业包括Altos Labs、Calico、Retro Bio、 Turn Biotechnologies、YouthBio Therapeutics、NewLimit、AgeX Therapeutics、Iduna Therapeutics、Gameto以及昕瑞再生等。

其中最引人注目的当属获得30亿美元天使轮融资的Altos Labs，这是目前为止专门用于细胞重编程抗衰最大的一笔融资。Altos Labs希望通过细胞重编程技术在20年内找到“战胜衰老”的方法。为此，公司不惜重金招纳了一众科学家，其中就包括山中伸弥。凭借着巨额资金和豪华的阵容团队，Altos Labs成为该赛道进展较快的公司之一。

2022年4月8日，Altos Labs剑桥科学研究所所长Wolf Reik教授的团队在科研期刊eLife发表了一篇论文，表示其开发了一项名为成熟期瞬时重编程的技术，能够在13天内使53岁的皮肤细胞年轻近30岁，细胞功能也向年轻细胞趋近。

不过，尽管众多企业重金押注这一赛道且取得了一定研究成果，但目前尚未有公司进入到人体临床试验阶段，原因之一是细胞重编程技术是一项存在极大争议的抗衰技术。

瑞士洛桑大学教授Alejandro Ocampo表示，重编程技术具有高风险和致癌等因素，它不仅使细胞变得年轻，还会改变细胞本身，例如它会将皮肤细胞变成干细胞，在人体上使用存在着极大的风险，所以该技术不会很快转化成安全的治疗药物。

现有研究结果也显示，细胞重编程技术存在致病风险。2013年，西班牙巴塞罗那生物医学研究所Manuel Serrano团队发表论文称，将山中因子应用在小鼠身上，根据重编程发生程度的不同，部分小鼠显示出组织年轻化的迹象，但另一部分小鼠分化出现畸胎瘤。

不过，未来随着技术的更新换代和研究的深入，细胞重编程技术的风险或将逐渐降低，细胞重编程抗衰赛道也将迎来全新的发展。

* 参考资料：

1. de Lima Camillo, L.P., Lapierre, L.R. & Singh, R. A pan-tissue DNA-methylation epigenetic clock based on deep learning. npj Aging 8, 4 (2022). https://doi.org/10.1038/s41514-022-00085-y

2. Duan, R., Fu, Q., Sun, Y., & Li, Q. (2022). Epigenetic clock: A promising biomarker and practical tool in aging. Ageing research reviews, 81, 101743. https://doi.org/10.1016/j.arr.2022.101743

3. https://www.lifespan.io/news/steve-horvath-on-the-present-and-future-of-epigenetic-clocks/

4. Histone mark age of human tissues and cells.https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.08.21.554165v2.full

*封面图片来源：123rf

文|冯汝梅

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