眼科重磅靶向药上市在即，为国内首款

2月20日，信达生物和泽纳仕生物皆传来治疗甲状腺眼病的靶向IGF-1R的新药的新进展，信达生物IBI311的3期试验成功，泽纳仕生物注射用ZB001的再次临床申报获受理。今天我们具体分析国内甲状腺眼病靶向IGF-1R的药物研发现状。

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全球首款销售峰值预估38.5亿美元

甲状腺眼病（TED）是一种累及眼部组织的自身免疫性疾病，是成人中最常见的眼眶相关疾病。TED年发病率预估为16/100,000人（女性）和2.9/100,000人（男性），患病率为0.1-0.3%。

目前，中重度活动性TED的一线治疗方案为糖皮质激素静脉冲击治疗，存在突眼改善不理想以及激素相关的全身副作用等问题，仍存在较大的未满足的临床需求。二线治疗包括再次激素冲击或联合眼眶放疗或其他免疫调节剂。替妥尤单抗（Teprotumumab，靶向：IGF-1R）、托珠单抗（TociIizumab，靶向：IL-6）和利妥昔单抗（Rituximab，靶向：CD20）等生物制剂被EUGOGO指南和中国甲状腺眼病临床诊断和治疗指南（2022年）和美国甲状腺学会和欧洲甲状腺学会的甲状腺眼病共识推荐为中重度活动性TED的二线治疗方案。

然而，国内尚无用于治疗甲状腺眼病的靶向药物获批，而国内外多项临床治疗指南已将靶向IGF-1R的抗体生物制剂列入推荐治疗方案，尤其对于合并显著突眼的TED，靶向IGF-1R的抗体生物制剂可作为首选。

IGF-1R是一种跨膜酪氨酸激酶受体，在发育、代谢及免疫调节中发挥作用，并在TED患者的OFs、B细胞、T细胞中过表达。阻断IGF-1等相关配体或激动型抗体介导的IGF-1R信号通路激活，减少下游炎症因子的表达，从而抑制OFs活化导致的透明质酸和其他糖胺聚糖合成，减轻炎症反应；抑制OFs分化为脂肪细胞或肌成纤维细胞，进而减轻TED患者的疾病活动度，改善突眼、复视、眼部充血水肿等症状和体征。

目前，全球获批的IGF-1R抗体仅有Horizon Pharma的替妥尤单抗（Teprotumumab，2019年底获批），商品名为Tepezza。上市首年即实现8.20亿美元的销售额，2022年销售额更是翻倍至19.66 亿美元，市场预计其销售峰值可达38.5亿美元。

2023年10月6日，安进重金收购Horizon，交易股权价值约为278亿美元，根据安进2023年最新财报显示，从收购日到2023年12月31日，替妥尤单抗的销售额为4.48亿美元。

但Tepezza价格昂贵，据有关报道，一支Tepezza的价格高达14900美元（约10万元），而治疗一个疗程通常需要8支药物，每三周使用一瓶，总价高达约11.9万美元。目前Tepezza尚未在国内上市，正规海外代购渠道，其代购价格一支在15万元左右。

不过，中国也即将迎来国产IGF-1R抗体的上市，并且同靶点的其他创新药也在如火如茶研发中。

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信达生物：

3期数据媲美Tepezza，或将把价格打下来

今天（2月20日），信达生物官微宣布，其研发的重组抗胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）抗体注射液（研发代号：IBI311）在中国甲状腺眼病（Thyroid Eye Disease, TED）受试者中开展的3期注册临床研究（RESTORE-1）达成主要终点。并且表示将尽快向国家药品监督管理局（NMPA）递交上市申请。

RESTORE-1（CTR20223393）是一项在TED受试者中评估IBI311有效性和安全性的多中心、随机、双盲安慰剂对照的2/3期临床研究。

研究结果显示：

► 达到主要终点：第24周时，接受IBI311治疗的受试者研究眼的眼球突出应答率（研究眼相对于基线突眼度回退≥2mm，且不伴有对侧眼突眼度增加≥2mm的受试者比例）显著优于安慰剂组。IBI311组和安慰剂组研究眼的眼球突出应答率分别为85.8%和3.8%，两组差异为81.9%（95%CI：69.8%-93.9%，P<0.0001）；

► 达到关键次要终点：如研究眼的眼球总体应答率（研究眼相对于基线突眼度回退≥2mm及研究眼临床活动性评分改善≥2分的受试者比例）、研究眼临床活动性评分（CAS）为0或1的受试者百分比、研究眼的眼球突出度较基线的改变等均顺利达成，IBI311对上述指标的改善显著优于安慰剂组；

► 安全性方面，整个研究期间IBI311整体安全性良好，未发生严重不良事件。RESTORE-1研究III期阶段的疗效趋势和安全性特征与II期阶段结果高度一致。

IBI311主要终点与Tepezza临床数据相当或更优，Tepezza的上市获批主要基于一项随机、安慰剂对照的2/3期OPTIC研究，研究结果显示，接受24周治疗后，Tepezza组和安慰剂组研究眼的眼球突出应答率分别为82.9%和9.5%，两组差异为73.4%（P<0.001），且对侧眼睛没有恶化。其他次要终点数据如下，Tepezza组和安慰剂组复视至少达到一个等级的基线分别是67.9%和28.6%（P<0.001）；完全复视分别是53%和25%。安全性方面，Tepezza治疗的大多数不良事件被分级为轻度至中度，在试验中是可控的，很少有停药或治疗中断。

图源：drugs.com

如果信达生物的IBI311顺利获批上市，可填补国内甲状腺眼病靶向治疗的空缺，相信价格也会更低。

03

其他在研IGF-1R创新药：

延长半衰期、皮下注射

同日，中国NMPA官网发布信息，上海泽纳仕生物的注射用ZB001的临床申请获受理，这是泽纳仕生物第三次申报ZB001临床被NMPA受理。

ZB001是具有差异化特点的人源化单克隆抗体，也是靶向IGF-1R，拟开发用于治疗TED。据泽纳仕生物早先新闻稿介绍，ZB001是从Viridian Therapeutics公司获得的，泽纳仕生物拥有该产品在大中华区开发、生产和商业化权益。中国及美国临床同步进行，都已启动了1/2期临床研究。在chinadrugtrials平台查询，目前有两个临床试验正在招募中。

图源：chinadrugtrials.org

泽纳仕生物还有另外一款IGF1R单克隆抗体ZB011，也是从Viridian Therapeutics公司获得。ZB011不同与ZB001，它结合了半衰期延长技术，以进一步增强给药和便利性。

此外，还有苏州普乐康医药研发的PHP1003注射液，同样也是靶向IGF-1R，用于治疗TED。PHP1003临床前研究展示了良好的安全性和显著的有效性，并且相较于Tepezza的静脉输注用药，PHP1003开发的是皮下注射制剂，具有更好的使用便捷性。去年已进入临床，评价PHP1003单次/多次，静脉滴注/皮下注射给药的安全性、耐受性和药代动力学特征，并且确定最大耐受剂量（MTD），为后期临床试验给药方案提供安全的剂量范围。

来源：一度医药

编辑：任璐芸

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