历经六线治疗！深度剖析BRAF突变晚期肺癌伴全身多发转移患者诊疗经过

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BRAF突变晚期NSCLC精彩病例分享。

BRAF突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者易多发转移，患者预后差。不论是采用化疗还是免疫治疗，患者生存均不理想。本期“少靶实战荟”将分享一例伴有多发转移的BRAF突变晚期NSCLC患者的诊疗经过。

该病例为IV期肺腺癌伴肝、肺、肾上腺、骨转移患者，初始使用培美曲塞+卡铂化疗。在基因检测发现BRAF V600突变后，患者改行达拉非尼+曲美替尼（D+T）双靶治疗，肝脏及肺部病灶明显缩小，疗效评价为部分缓解（PR），无进展生存期长达13个月。此后，患者先后接受免疫+化疗、放疗+免疫+抗血管生成治疗等多线治疗。该病例由华中科技大学同济医学院附属协和医院孟静姝博士提供，并邀请华中科技大学同济医学院附属协和医院孟睿教授进行点评。

病例简介

➤基本情况

基本信息：男性，49岁。

现病史：患者2021年3月出现腰背部疼痛不适，于当地医院行CT检查提示肝脏多发占位,两肺多发肿瘤性病变，部分胸椎转移瘤可能，后至本院腹部肿瘤科就诊。

影像学检查：患者于2021年3月30日行CT检查（图1）提示肝脏多发稍低密度结节，考虑肿瘤性病变，转移瘤可能性大；左侧肾上腺结节，转移瘤可能；双肺多发团块状密实影及随机分布结节影，拟诊恶性肿瘤性病变，双肺转移瘤；纵隔及双肺门淋巴结增多，部分稍增大，转移可能；骨质破坏、肝弱强化灶，考虑转移灶。

图1：2021年3月30日CT结果

病理报告：患者进行肝穿刺活检，病理结果提示转移性肺腺癌。免疫组化染色示肿瘤细胞：TTF-1(+)，NapsinA(+)，CK7(+)，CK20(-)，Villin(弱+)，PAX8(-)，PSA(-)，SMAD4(+)。

疾病诊断：肺腺癌IV期（肝、肺、肾上腺、骨转移）。

治疗经过

■1.明确BRAF V600突变后，D+T治疗获得PR，PFS约13个月

一线治疗：患者于2021年4月21日起使用培美曲赛900mg＋卡铂0.52g化疗，并行双膦酸盐治疗。

• 疗效评价：疾病稳定（SD）（图2）。

• 基因检测：BRAF V600突变。

二线治疗：患者于2021年5月15日起改行口服D+T治疗。

• 疗效评价：肝脏及肺部病灶明显缩小，呈现部分缓解（PR）（图3）。患者于2022年6月9日复查CT提示患者肝脏病灶增大，疗效评价为疾病进展（PD），患者在二线治疗使用D+T治疗方案的PFS时间为13个月。建议患者改行化疗，患者拒绝，并继续行D+T方案治疗。然而，2022年7月15日CT提示患者肝脏病灶继续增大，持续PD（图3）。

图2：一、二线治疗疗效演变情况

图3：CT提示患者肝脏病灶持续增大

■2.D+T耐药后患者历经多线治疗，最长PFS为3个月

三线治疗：患者于2022年7月20日行PC方案（培美曲赛＋卡铂）联合PD-1抑制剂免疫治疗1周期。

• 疗效评价：患者于8月10日复查CT提示肺部病灶PD。

• 肺部病灶病理及免疫组化染色：患者于2022年8月12日行CT导向下穿刺术，病理提示右肺穿刺组织浸润性腺癌，免疫组化染色提示TTF-1（+）、c-MET（3+）、ALK（Ventana-D5F3）（-）。

四线治疗：患者改行局部病灶立体定向体部放疗（SBRT）＋免疫＋抗血管生成治疗，于2022年8月24日行肝转移灶放疗（总剂量：24Gy/3F）＋卡瑞利珠单抗免疫治疗＋阿帕替尼治疗2周期。

• 疗效评价：最佳疗效为PR；2022年11月15日复查CT提示PD，PFS为3个月（图4）。

图4：三线治疗疗效评估

五线治疗：患者于2022年11月16日、2022年12月14日行紫杉醇脂质体＋奈达铂方案化疗2周期。

• 疗效评价：2023年1月6日复查CT提示肝脏病灶较前缩小（图5），但2023年1月6日心电图检查提示ST段抬高，异常Q波。

图5: 五线治疗疗效评估

六线治疗：与患者充分沟通后，患者自觉静脉化疗后体能状态下降，考虑静脉化疗风险高，于2023年1月8日予安罗替尼＋依托泊苷口服化疗。

• 疗效评价：截至目前未返院复查。

专家点评

■孟睿教授：BRAF突变NSCLC，D+T双靶治疗获益显著，但耐药后方案仍有待探索

RAF突变在NSCLC中的发生率约为1.5%～3.5%，而具有BRAF突变的晚期NSCLC患者易发生骨、胸膜、脑转移，预后差[1]。在靶向治疗出现之前，对于BRAF突变的NSCLC患者，予化疗为主的治疗疗效乏善可陈，一线缓解率仅为23%，二线缓解率仅为9%，中位PFS以及总生存期（OS）均差于EGFR阳性或ALK阳性的患者人群[2]。

在靶向治疗出现之后，驱动基因阳性的NSCLC诊疗迎来了飞速的发展。达拉非尼（D）和曲美替尼（T）分别是BRAF抑制剂和MEK1/2抑制剂，两者对于BRAF突变NSCLC患者，具有协同抗肿瘤机制，能够更全面地抑制MAPK的上下游通路，从而抑制肿瘤生长。在D+T一线治疗BRAF突变NSCLC的临床研究中，D+T联合治疗给患者带来了高达64%的客观缓解率（ORR）和长达10.4个月的中位缓解持续时间（DoR），中位PFS达到了14.6个月，中位OS时间亦达到了24.6个月[3]。此外，来自法国的真实世界研究结果亦表明，D+T治疗方案能够给BRAF突变的NSCLC患者带来长生存[4]。

在本病例中，患者是BRAF突变的晚期NSCLC伴多发转移患者，使用D+T双靶方案治疗后，肺部和肝脏病灶达到了PR，获得了长达13个月的PFS。在病情相对复杂的情况下，D+T治疗依然能够获得如此长的PFS，进一步印证了该双靶方案的优异疗效。在2023版中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC诊疗指南中，D+T一线治疗晚期BRAF V600突变NSCLC获得了I级推荐[5]。并且该双靶方案已经纳入国家医保，极大地提高了用药可及性。因此，在临床实践中，晚期NSCLC患者在确诊后应及早进行BRAF等多靶点基因检测，以便让患者及早从精准靶向治疗获益，实现更长生存。

尽管疗效优异，但耐药是靶向治疗难以逃避的问题。该病例在D+T治疗耐药，出现肝脏病灶进展之后，换用多种其他治疗方案，效果均不理想。因此，对于D+T治疗后的耐药问题以及后续的治疗策略，未来仍需进一步研究。期待随着更多研究结果的出炉，为此类患者带来更好的治疗选择。

点评专家简介

孟睿 教授

• 华中科技大学同济医学院附属协和医院

• 肿瘤科副主任，肿瘤病学教研室副主任，胸部肿瘤科书记/副主任

• 主任医师、副教授、硕士研究生导师

• 湖北省抗癌协会 副秘书长、常务理事

• 湖北省医学生物免疫学会胸部肿瘤MDT专委会 主任委员

• 中国医药教育协会肺部肿瘤专委会 常委

• 中国初级保健基金会肿瘤放疗专委会 常委

• 中国医疗保健国际交流促进会放射治疗分会 委员

• CSCO肿瘤营养治疗专业委员会 委员

• 中国抗癌协会肿瘤大数据与真实世界研究专委会 委员

• 武汉市中青年医学骨干人才培养工程人选

病例提供专家简介

孟静姝 博士

• 华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心 主治医师

• 主持国家自然科学基金1项

• 以第一作者身份在《Advanced Science》《JCI Insight》《Theranostics》等杂志发表多篇SCI论文

参考文献：

[1]Ding X, et al. Cancer Med, 2017, 6(3): 555-562.

[2] Fabrice et al., Lancet 2016; 387: 1415–26

[3] Planchard D. et al, Lancet Oncol 2017; 18: 1307–16

[4] WCLC 2019 POSTER P2.14-65.

[5]中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2023.

MCC码TML0016173-44211；

素材生效日2024.01.29；素材失效日2025.01.28

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