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BRAF突变晚期NSCLC精彩病例分享。
BRAF突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者易多发转移,患者预后差。不论是采用化疗还是免疫治疗,患者生存均不理想。本期“少靶实战荟”将分享一例伴有多发转移的BRAF突变晚期NSCLC患者的诊疗经过。
该病例为IV期肺腺癌伴肝、肺、肾上腺、骨转移患者,初始使用培美曲塞+卡铂化疗。在基因检测发现BRAF V600突变后,患者改行达拉非尼+曲美替尼(D+T)双靶治疗,肝脏及肺部病灶明显缩小,疗效评价为部分缓解(PR),无进展生存期长达13个月。此后,患者先后接受免疫+化疗、放疗+免疫+抗血管生成治疗等多线治疗。该病例由华中科技大学同济医学院附属协和医院孟静姝博士提供,并邀请华中科技大学同济医学院附属协和医院孟睿教授进行点评。
病例简介
➤基本情况
基本信息:男性,49岁。
现病史:患者2021年3月出现腰背部疼痛不适,于当地医院行CT检查提示肝脏多发占位,两肺多发肿瘤性病变,部分胸椎转移瘤可能,后至本院腹部肿瘤科就诊。
影像学检查:患者于2021年3月30日行CT检查(图1)提示肝脏多发稍低密度结节,考虑肿瘤性病变,转移瘤可能性大;左侧肾上腺结节,转移瘤可能;双肺多发团块状密实影及随机分布结节影,拟诊恶性肿瘤性病变,双肺转移瘤;纵隔及双肺门淋巴结增多,部分稍增大,转移可能;骨质破坏、肝弱强化灶,考虑转移灶。
图1:2021年3月30日CT结果
病理报告:患者进行肝穿刺活检,病理结果提示转移性肺腺癌。免疫组化染色示肿瘤细胞:TTF-1(+),NapsinA(+),CK7(+),CK20(-),Villin(弱+),PAX8(-),PSA(-),SMAD4(+)。
疾病诊断:肺腺癌IV期(肝、肺、肾上腺、骨转移)。
治疗经过
■1.明确BRAF V600突变后,D+T治疗获得PR,PFS约13个月
一线治疗:患者于2021年4月21日起使用培美曲赛900mg+卡铂0.52g化疗,并行双膦酸盐治疗。
疗效评价:疾病稳定(SD)(图2)。
基因检测:BRAF V600突变。
二线治疗:患者于2021年5月15日起改行口服D+T治疗。
疗效评价:肝脏及肺部病灶明显缩小,呈现部分缓解(PR)(图3)。患者于2022年6月9日复查CT提示患者肝脏病灶增大,疗效评价为疾病进展(PD),患者在二线治疗使用D+T治疗方案的PFS时间为13个月。建议患者改行化疗,患者拒绝,并继续行D+T方案治疗。然而,2022年7月15日CT提示患者肝脏病灶继续增大,持续PD(图3)。
图2:一、二线治疗疗效演变情况
图3:CT提示患者肝脏病灶持续增大
■2.D+T耐药后患者历经多线治疗,最长PFS为3个月
三线治疗:患者于2022年7月20日行PC方案(培美曲赛+卡铂)联合PD-1抑制剂免疫治疗1周期。
疗效评价:患者于8月10日复查CT提示肺部病灶PD。
肺部病灶病理及免疫组化染色:患者于2022年8月12日行CT导向下穿刺术,病理提示右肺穿刺组织浸润性腺癌,免疫组化染色提示TTF-1(+)、c-MET(3+)、ALK(Ventana-D5F3)(-)。
四线治疗:患者改行局部病灶立体定向体部放疗(SBRT)+免疫+抗血管生成治疗,于2022年8月24日行肝转移灶放疗(总剂量:24Gy/3F)+卡瑞利珠单抗免疫治疗+阿帕替尼治疗2周期。
疗效评价:最佳疗效为PR;2022年11月15日复查CT提示PD,PFS为3个月(图4)。
图4:三线治疗疗效评估
五线治疗:患者于2022年11月16日、2022年12月14日行紫杉醇脂质体+奈达铂方案化疗2周期。
疗效评价:2023年1月6日复查CT提示肝脏病灶较前缩小(图5),但2023年1月6日心电图检查提示ST段抬高,异常Q波。
图5: 五线治疗疗效评估
六线治疗:与患者充分沟通后,患者自觉静脉化疗后体能状态下降,考虑静脉化疗风险高,于2023年1月8日予安罗替尼+依托泊苷口服化疗。
疗效评价:截至目前未返院复查。
专家点评
■孟睿教授:BRAF突变NSCLC,D+T双靶治疗获益显著,但耐药后方案仍有待探索
RAF突变在NSCLC中的发生率约为1.5%~3.5%,而具有BRAF突变的晚期NSCLC患者易发生骨、胸膜、脑转移,预后差[1]。在靶向治疗出现之前,对于BRAF突变的NSCLC患者,予化疗为主的治疗疗效乏善可陈,一线缓解率仅为23%,二线缓解率仅为9%,中位PFS以及总生存期(OS)均差于EGFR阳性或ALK阳性的患者人群[2]。
在靶向治疗出现之后,驱动基因阳性的NSCLC诊疗迎来了飞速的发展。达拉非尼(D)和曲美替尼(T)分别是BRAF抑制剂和MEK1/2抑制剂,两者对于BRAF突变NSCLC患者,具有协同抗肿瘤机制,能够更全面地抑制MAPK的上下游通路,从而抑制肿瘤生长。在D+T一线治疗BRAF突变NSCLC的临床研究中,D+T联合治疗给患者带来了高达64%的客观缓解率(ORR)和长达10.4个月的中位缓解持续时间(DoR),中位PFS达到了14.6个月,中位OS时间亦达到了24.6个月[3]。此外,来自法国的真实世界研究结果亦表明,D+T治疗方案能够给BRAF突变的NSCLC患者带来长生存[4]。
在本病例中,患者是BRAF突变的晚期NSCLC伴多发转移患者,使用D+T双靶方案治疗后,肺部和肝脏病灶达到了PR,获得了长达13个月的PFS。在病情相对复杂的情况下,D+T治疗依然能够获得如此长的PFS,进一步印证了该双靶方案的优异疗效。在2023版中国临床肿瘤学会(CSCO)NSCLC诊疗指南中,D+T一线治疗晚期BRAF V600突变NSCLC获得了I级推荐[5]。并且该双靶方案已经纳入国家医保,极大地提高了用药可及性。因此,在临床实践中,晚期NSCLC患者在确诊后应及早进行BRAF等多靶点基因检测,以便让患者及早从精准靶向治疗获益,实现更长生存。
尽管疗效优异,但耐药是靶向治疗难以逃避的问题。该病例在D+T治疗耐药,出现肝脏病灶进展之后,换用多种其他治疗方案,效果均不理想。因此,对于D+T治疗后的耐药问题以及后续的治疗策略,未来仍需进一步研究。期待随着更多研究结果的出炉,为此类患者带来更好的治疗选择。
点评专家简介
孟睿 教授
华中科技大学同济医学院附属协和医院
肿瘤科副主任,肿瘤病学教研室副主任,胸部肿瘤科书记/副主任
主任医师、副教授、硕士研究生导师
湖北省抗癌协会 副秘书长、常务理事
湖北省医学生物免疫学会胸部肿瘤MDT专委会 主任委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会 常委
中国初级保健基金会肿瘤放疗专委会 常委
中国医疗保健国际交流促进会放射治疗分会 委员
CSCO肿瘤营养治疗专业委员会 委员
中国抗癌协会肿瘤大数据与真实世界研究专委会 委员
武汉市中青年医学骨干人才培养工程人选
病例提供专家简介
孟静姝 博士
华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心 主治医师
主持国家自然科学基金1项
以第一作者身份在《Advanced Science》《JCI Insight》《Theranostics》等杂志发表多篇SCI论文
参考文献:
[1]Ding X, et al. Cancer Med, 2017, 6(3): 555-562.
[2] Fabrice et al., Lancet 2016; 387: 1415–26
[3] Planchard D. et al, Lancet Oncol 2017; 18: 1307–16
[4] WCLC 2019 POSTER P2.14-65.
[5]中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南2023.
MCC码TML0016173-44211;
素材生效日2024.01.29;素材失效日2025.01.28
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