国内首款！格博生物CK1α分子胶降解剂GLB-001获批临床

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2024年02月19日，格博生物（“GluBio”）宣布，其自主研发的口服分子胶降解剂GLB-001收到国家药品监督管理局（NMPA）核准签发的《药物临床试验批准通知书》，批准在髓系恶性肿瘤中开展临床研究。

GLB-001是国内首款进入临床开发阶段的靶向酪蛋白激酶1α（CK1α）分子胶蛋白降解剂。

关于GLB-001

GLB-001具有“First-in-class”的潜力，通过与CRL4CRBN E3泛素连接酶复合物中的底物蛋白受体CRBN相结合，靶向降解CK1α；并触发p53的稳定与蓄积及其下游信号传导通路的激活，导致肿瘤细胞周期停滞和凋亡，发挥抑制肿瘤生长的作用。

目前，GLB-001已在美国启动I期临床受试者入组，用于治疗血液肿瘤。临床前数据表明，GLB-001具有显著的体外和体内抗肿瘤活性以及良好的安全性和耐受性，单药使用即在多种异种移植模型中显示出显著的抗肿瘤疗效；同时在CK1α降解活性和选择性上，较非选择性CK1α分子胶蛋白降解剂来那度胺有极大的提高。

GLB-001有望为晚期肿瘤患者，尤其是髓系血液肿瘤患者提供潜在的治疗选择。

关于CK1α药物

酪蛋白激酶（casein kinase，CK）是一类保守的丝/苏氨酸蛋白激酶，可磷酸化机体多种重要蛋白。该激酶分为两大家族：I型酪蛋白激酶（casein kinase1，CK1）和II 型酪蛋白激酶（casein kinase2，CK2）。CK1在脊椎动物体内已发现七种异构体，分别为CK1α、CK1β、CK1γ1、CK1γ2、CK1γ3、CK1δ和CK1ε，这些异构体在其激酶区域具有高度同源性，有的异构体还存在不同形式的剪接体；CK1蛋白激酶主要分布于细胞质、细胞核、细胞膜以及细胞骨架等部位，并在细胞分裂与凋亡、DNA 修复、核定位、P53 调控、周期性节律等多种机体生理活动中发挥重要作用。

在哺乳动物中，CK1α 广泛分布于细胞膜附近、胞浆、细胞核等各个细胞间隔中，参与多种细胞生理过程，包括膜转运、mRNA 加工、有丝分裂纺锤体形成、染色体分离、细胞凋亡与分化以及细胞周期调控等，全面地参与了细胞基本生命活动的调节。此外，CK1α 还参与Wnt/β-Catenin、Hedgehog 及NF-κB 等信号通路，同时该激酶还与肿瘤的发生、发展密切相关。

研究表明，在急性髓系白血病（AML）为代表的髓系恶性肿瘤细胞系中，CK1α抑制剂或敲低CK1α会抑制增殖和克隆形成，增强AML细胞系和细胞系的自噬通量和细胞凋亡。除了AML之外，CK1α还发现能够促进淋巴瘤细胞以及多种固体细胞的存活肿瘤，例如肺癌、肾癌和结直肠癌。

Lenalidomide（来那度胺）是唯一一款能够诱导CK1α降解的IMiD，表现出中等强度的降解活性；研究表明，来那度胺为治疗骨髓增生异常的5q (del(5q))染色体缺失综合征（MDS）患者提供了独特临床疗效的机制基础。据不完全统计，目前在研的CK1α药物约10余种，多数处于早期临床阶段。

关于格博生物

格博生物成立于2021年3月，是一家专注于靶向蛋白降解新药（TPD）研发的生物医药公司。成立至今，已获得了高瓴创投、启明创投、礼来亚洲基金、凯泰资本和君联资本等多家知名投资机构近9,000万美元融资。

图片来源：医药魔方

公司在上海张江科学城和美国加州圣地亚哥市建立了两大研发中心，搭建了多维度蛋白降解筛选平台、创新靶点验证平台、分子胶理性设计平台，以及专有高活性分子库，用于开发一流的降解剂，以消除特定的致病蛋白。

目前，公司已布局多款分子胶产品管线。除GLB-001外，GLB-002是公司第二款获批临床试验的分子胶产品，也是继iberdomide、golcadomide和mezigdomide后的新一代高选择性IKZF1/3分子胶降解剂。

临床前数据显示，GLB-002具有降解活性强、选择性高、蛋白降解更彻底和克服免疫调节药物获得性耐药的特点。与正在开展临床试验的第四代CELMoDs降解剂golcadomide或mezigdomide相比，对CRBN的结合亲和力和新底物蛋白的降解选择性均显著增加，是一款针对血液肿瘤极具前景的潜在疗法。

关于分子胶降解剂

分子胶降解剂是一类可诱导E3泛素连接酶底物受体与靶蛋白之间发生相互作用, 经泛素化被蛋白酶体降解的小分子。与PROTAC不同的是, 分子胶对E3泛素连接酶和靶蛋白具有双配体结构特征，兼具同两个蛋白结合的功能, 促进两个蛋白发生泛素化, 对那些非可药性靶标以及蛋白-蛋白相互作用也可因之而降解，具有分子量更小，化学机构更简单，空间干扰少和成药性更好的特点。但毋庸置疑的是，分子胶的设计会比PROTAC难很多。确定分子胶化合物需要广泛的理性研究, 包括结构生物学、生物化学、生物物理学、谱学和基因变异组学等。

分子胶降解剂显示出了靶向不可成药蛋白（如转录因子和剪接因子）的能力，其分类主要包括：（1）靶向CRLs 连接酶的分子胶降解剂；（2）靶向细胞周期蛋白依赖性激酶的分子胶降解剂；（3）靶向细胞色素P450 1B1的分子胶降解剂；（4）靶向转录抑制因子BCL6的分子胶降解剂；（5）靶向表皮生长因子受体的分子胶降解剂。

据不完全统计，目前可统计到的分子胶有170余种，在研究领域上，多数集中在肿瘤、心血管疾病、自身免疫性疾病、角结膜炎、器官移植、贫血等。将尚未获批的处于临床阶段的在研药物统计如下：

参考资料

1、公司官网

2、Nishiguchi G, Mascibroda L G, Young S M, et al. Selective CK1α degraders exert antiproliferative activity against a broad range of human cancer cell lines[J]. Nature Communications, 2024, 15(1): 482.

3、王昆.CK1α在食管鳞癌中的表达及其临床意义[D].山西医科大学,2016.

4、魏一飞,欧阳毅翔,程齐来等.基于蛋白降解靶向嵌合体技术的分子胶降解剂的研究进展[J].赣南医学院学报,2022,42(11):1202-1208.

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