JACS：钴/光共催化烯烃的氢-卤化反应

烷基卤化物由于具有很高的反应活性，以及其结构普遍存在于天然产物和药物中，因此被认为是一类最基本、最重要的有机分子。基于此，化学家们对烷基卤化物的合成方法进行了深入的探索。正如有机化学教科书中所描述的那样，使用卤化氢（HX）进行烯烃的氢卤化反应是一种简单、原子经济和低成本的反应过程（Scheme 1A, 左边）。反应中烯烃被HX质子化生成碳正离子，其与卤素阴离子（X−）反应构建C−X键。然而脂肪族烯烃的质子化需要HX的强酸性（MeCN中pKa = 2.8 ~ 10.3），但这降低了官能团的兼容性。为了克服这一限制，Carreira课题组发展钴催化氢硅烷和对甲苯磺酰氯与烯烃的自由基氢-氯化反应（Scheme 1A, 中间）。由于此策略可以避免使用强酸性的HX，因此可以耐受更广泛的官能团。然而，昂贵试剂的使用和低原子经济性仍是有待解决的问题。最近，日本京都大学（Kyoto University）Kazunori Nagao和Hirohisa Ohmiya课题组发展了钴/光共催化脂肪族烯烃与collidine·HX的氢-卤化反应。钴和光的双重催化使质子和卤素负离子从collidine·HX盐中转化为亲核氢自由基等价物和亲电卤素自由基等价物，并将它们加成到烯烃上。值得注意的是，该策略可以在烯烃中引入氟、氯、溴或碘原子，从而生成一系列高度官能团化的烷基卤化物。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.,2024, DOI：10.1021/jacs.3c10133上（Scheme 1B）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以4-苯基-1-丁烯1a和collidine·HBr盐2a作为模板底物进行了条件优化（Table 1）。通过一系列反应探索，作者发现当使用1a(0.2 mmol),2a(0.2 mmol),Co-1(0.002 mmol), Ir(ppy)3 (0.002 mmol), 在 THF (1.0 mL)中，蓝色LED 照射下反应15 h，可以以> 99%的核磁产率，71%的分离产率得到氢-溴化产物3aa（entry 1）。控制实验表明，光催化剂、钴催化剂以及光照对实现此转化至关重要（entries 10, 11）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在得到了最佳条件后，作者探索了烯烃的其它氢-卤化过程。通过对反应条件进行简单的修改，利用易由相应的酸所制备的collidine·HCl (4a)、collidine·HBF4 (6a)和collidine·HI (8a)也可实现顺利实现相应的氢-氯化、氢-氟化和氢-碘化过程（Figure 1A）。随后，作者探索了此转化的底物范围（Figure 1B）。实验结果表明此转化具有良好的底物适用性和官能团兼容性，以中等至良好的产率得到相应的氢-卤化产物。值得注意的是，一系列生物活性分子如Allylglycine、Rotenone、Indomethacin和oxaprozin等均可兼容，证明了此转化的实用性。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

紧接着，作者对反应机理进行了探索（Figure 2）。首先，作者使用4-戊烯-1-醇衍生物1q与每一种collidine·HX盐在各自的最佳条件下进行反应（Figure 2A）。使用2a时，作者得到了氢-溴化产物3qa和氢-烷氧基化产物10q。产物10q的形成表明了反应涉及碳正离子或烷基钴(IV)络合物中间体。当使用4a反应时，得到的5qa要多于10q，而使用6a反应时只得到了10q。此结果表明，氢-氟化反应通过烷基钴(III)的单电子氧化生成烷基钴(IV)，并与四氟硼酸盐中的氟负离子以SN2的形式反应。随后，作者进行了化学计量反应（Figure 2B）。根据文献报道，作者利用1a与Co-1-Cl制备了烷基Co(III)络合物。接下来，作者利用得到的烷基Co(III)络合物与可分离的溴Co-1-Br反应。在存在光照或不存在光照的条件下，均可得到所需的烷基溴产物3aa。当用Co-1-Cl代替Co-1-Br反应时，可以得到相应的烷基氯产物5aa。最后，作者利用11a与Co-1-Br或Co-1-Cl进行了另一个化学计量反应（Figure 2C）。在存在光照或不存在光照的条件下，两种反应都进行得很好，分别以较高的收率得到3aa和5aa。这些结果支持了SH2反应途径对氢-溴化反应和氢-氯化反应的干预作用。由于在有光存在或没有光存在下的产物收率没有显著差异（Figure 2B,C），作者得出反应中关键的C−X键形成过程是不受光影响的。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：日本京都大学Kazunori Nagao和Hirohisa Ohmiya课题组发展了钴/光共催化族烯烃与collidine·HX盐的氢-卤化反应。钴和光的双重催化使质子和卤素负离子从collidine·HX盐中转化为亲核氢自由基等价物和亲电卤素自由基等价物，并将它们加成到烯烃上。这种基于自由基的极性反转策略确保了高原子经济性和广泛的官能团兼容性。此反应的发展为官能团化烷基卤化物的合成提供了新的策略。

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