肿瘤月旦评｜2024开篇之作，1月份非小细胞肺癌领域有哪些研究新进展？

前言

近年来肿瘤相关领域的发展迅速，及时掌握领域进展对临床医生和科研人员都大有裨益。然而，相关文献浩如烟海，如何准确把握各领域的最前沿动态是一个烧脑而又不可忽视的问题。基于此，医脉通肿瘤科特推出『肿瘤月旦评』栏目，精选各领域的重磅研究，带读者尽览领域发展脉络，遍观前沿热门动态。

本期文章的关注领域为非小细胞肺癌（NSCLC），小编精选了肿瘤及胸部肿瘤高分期刊（如下表）1月所发布的文章，筛选出6项重磅研究，涉及靶向治疗、免疫治疗和放射治疗3个治疗领域，以飨读者。

靶向治疗

TRIDENT-1研究：Repotrectinib靶向治疗有望改写ROS1融合阳性NSCLC标准治疗新格局

NEJM（IF: 158.5）

PMID: 38197815

• TRIDENT-1研究是一项全球多中心I/II期注册临床试验，旨在评估Repotrectinib治疗局部晚期或转移性ROS1融合阳性NSCLC的疗效和安全性。基于I期的结果，确定II期研究中患者接受Repotrectinib治疗的剂量为160mg，每日1次，14天后改为160mg，每日2次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。II期研究的主要终点为经确认的客观缓解率（ORR），疗效分析包括I期和II期的患者，次要终点包括缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和安全性。

• 在71例既往未接受过ROS1 TKI治疗的患者中，ORR为79%（95%CI：68%-88%），中位DOR为34.1个月（95%CI：25.6-NE），中位PFS为35.7个月（95%CI：27.4-NE）。颅内cORR为89%，12个月颅内DOR率为83%。

• 在56例既往接受过一种ROS1 TKI治疗且从未接受过化疗的患者中，21例（38%）患者达到缓解，ORR为38%（95%CI：25%-52%)，中位DOR为14.8个月（95%CI：7.6-NE），中位PFS为9.0个月（95%CI：6.8-19.6）。颅内cORR为38%，12个月颅内DOR率为60%。

• 在17例ROS1 G2032R突变患者中，10例（59%）患者达到缓解，ORR为59%（95%CI：33%-82%）。

• 安全性分析显示，共426例患者接受了II期治疗。最常见的治疗相关不良事件（TRAE）为头晕（58%）、味觉障碍（50%）和感觉异常（30%）。3%的患者因治疗相关不良事件而停用Repotrectinib。

医脉锐评

对于罕见突变基因ROS1，国际指南推荐靶向治疗作为标准治疗。此前获批的第一代ROS1 TKI克唑替尼和恩曲替尼虽然取得了较好的疗效结果，但由于两者会产生耐药性，如产生ROS1 G2032R耐药突变，以及存在颅内活性不佳的局限性，目前临床仍需新的治疗方案来改善患者的预后。

上海交通大学附属胸科医院陆舜教授团队牵头开展的TRIDENT-1研究中，新一代ROS1 TKI Repotrectinib，在2023年WCLC大会上公布了更新的数据，因其长达35.7个月的中位PFS为ROS1融合阳性NSCLC靶向治疗树立了新标杆。在2023年ESMO大会上，TRIDENT-1研究再次证明了Repotrectinib靶向治疗的潜力。2024年1月，TRIDENT-1研究登上《新英格兰医学杂志》，结果显示，Repotrectinib在初治或经治甚至脑转移患者中均取得了持久的疗效和可控的安全性。从TRIDENT-1研究一系列数据更新的历程中，不难看出，Repotrectinib有望克服第一代ROS1 TKI在持久疗效、ROS1 G2032R等耐药突变，以及颅内活性不佳等方面的局限性，或将改变ROS1融合阳性NSCLC治疗格局，成为新的标准治疗方法。

2023年11月，美国食品药物监督管理局（FDA）已批准Repotrectinib用于治疗局部晚期或转移性ROS1融合阳性NSCLC。目前关于Repotrectinib在更大样本中的长期疗效和安全性在更大型的临床试验验证中，期待最终结果的公布，以造福更多ROS1融合阳性NSCLC患者。

免疫治疗

NEOTORCH研究：特瑞普利单抗联合化疗治疗可切除NSCLC

JAMA（IF：120.7）

PMID：38227033

• NEOTORCH研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，旨在评估特瑞普利单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗治疗可切除NSCLC的疗效和安全性。研究首创了“3+1+13”治疗新模式，即术前3周期+术后1周期特瑞普利单抗联合化疗+13周期特瑞普利单抗巩固治疗。主要终点为无事件生存期（EFS）和主要病理缓解（MPR），次要终点包括病理完全缓解（pCR）和安全性。

• 该研究的501例患者中，404例患者为III期NSCLC，以1:1比例随机分为特瑞普利单抗组和安慰剂组，另外的97例II期NSCLC患者未被纳入本次分析。中位随访18.3个月，特瑞普利单抗组和安慰剂组由研究者评估的中位EFS分别为未达到和15.1个月（HR=0.40，95%CI：0.28-0.57，P<0.001）， 由盲法独立病理审查（BIPR）评估的 MPR分别为48.5%和8.4%（组间差异为40.2%，95%CI：32.2%-48.1%，P<0.001），由BIPR评估的pCR分别为24.8%和1.0%（组间差异为23.7%，95%CI：17.6%-29.8%）。

• 在安全性方面，未发生非预期的治疗相关毒性作用。两组患者≥3级不良事件、致死性不良事件、导致治疗中止的不良事件发生率均相当。

ASTRUM-004研究：斯鲁利单抗联合化疗治疗晚期鳞状非小细胞肺癌（sqNSCLC）

CANCER CELL（IF：50.3）

PMID：38181795

• ASTRUM-004研究是一项全球III期临床试验，旨在评估斯鲁利单抗联合化疗一线治疗晚期sqNSCLC的疗效和安全性。研究纳入了537例IIIB-IV期驱动基因阴性的sqNSCLC初治患者，以2：1比例随机分配为斯鲁利单抗组（n=358）和安慰剂组（n=179），分别接受斯鲁利单抗联合化疗和安慰剂联合化疗治疗，主要终点为PFS，次要终点包括总生存期（OS）、ORR、DOR和安全性。

• 结果显示，斯鲁利单抗联合化疗这一治疗方案疗效显著。在第一次中期分析中，斯鲁利单抗组和安慰剂的中位PFS分别为8.3个月和5.7个月（HR=0.55，95%CI：0.42–0.73，p<0.001），12个月的PFS率分别为41.1%和5.2%。在第二次中期分析中，两组中位PFS分别为8.3个月和5.7个月（HR=0.53，95%CI：0.42–0.67，P＜0.001），12个月的PFS率分别为40.2%和9.9%，18个月的PFS率分别为28.7%和6.6%。

• 在OS最终分析中，相较于安慰剂组，斯鲁利单抗组也显示出更长的生存获益优势，斯鲁利单抗组和安慰剂的中位OS分别为22.7个月和18.2个月（HR=0.73，95%CI：0.58-0.93，P=0.010）。

• 在肿瘤缓解方面，第2次中期分析时 ，斯鲁利单抗组和安慰剂组的ORR分别为60.1%和40.2%，中位DOR分别为11.1个月和5.5个月（HR=0.43，95%CI： 0.30-0.63）。

• 在安全性方面，两组的TRAE发生率接近，多为低级别TRAE。最常见的TRAE为中性粒细胞减少、贫血和白细胞减少，发生率均较低。与安慰剂组相比，斯鲁利单抗组未增加严重的毒副反应或新的安全性信号。

QL1706（抗PD-1 IgG4/CTLA-4 抗体）联合化疗+/-贝伐珠单抗治疗晚期NSCLC

Signal Transduction and Targeted Therapy（IF：39.3）

PMID：38282003

• 该研究是一项多队列II期临床试验，旨在评估QL1706联合化疗+/-贝伐珠单抗治疗晚期NSCLC的疗效和安全性。根据基因型，患者被纳入五个不同的队列，队列1-4为EGFR野生型；队列5为EGFR突变型，且在EGFR TKI治疗后出现进展。

• 至数据截止时，共91例患者入组，27例（45%）野生型EGFR患者达到部分缓解（PR），ORR为45%，中位PFS为6.8个月（95%CI：5.2-9.7）。31例EGFR突变型患者中有17例（54.8%）达到PR，ORR为54.8%，中位PFS为8.5个月（95%CI：5.72-NE）。

• 安全性方面，最常见的TRAE包括食欲下降、贫血、输液相关反应和瘙痒。30例（33.0%）患者发生了3级以上TRAE。

TORG1937（DATE研究）：同步放化疗后序贯度伐利尤单抗巩固治疗III期不可切除NSCLC

Clinical Cancer Research（IF：11.9）

PMID：38165684

• TORG1937（DATE研究）是一项旨在探索III期不可切除NSCLC患者接受PACIFIC模式治疗时应何时启动免疫治疗的前瞻性单臂开放标签II期临床试验。研究的终点包括1年PFS率和安全性。

• 结果显示，1年PFS率为75.0%（60%CI：69.0-80.0），达到了主要终点。整个研究期间的ORR为78.7%，自注册后的中位PFS为14.2个月（95%CI：13.4-NE）。

• 安全性方面，3/4级肺炎和发热性中性粒细胞减少各占4.3%。未观察到意外不良事件和治疗相关死亡。

医脉锐评

随着免疫治疗在NSCLC领域的探索不断前移，从辅助到新辅助，再到围术期，治疗理念也在不断更新。KEYNOTE-671研究和AEGEAN研究确定了免疫检查点抑制剂在围术期治疗可切除NSCLC的关键作用，在围术期应用检查点抑制剂联合化疗将成为可切除NSCLC患者的一种治疗选择。KEYNOTE-671研究和AEGEAN研究设计了4个周期的免疫检查点抑制剂联合化疗作为新辅助治疗，随后是单剂免疫检查点抑制剂辅助治疗。陆舜教授团队牵头开展的NEOTORCH研究开创了“3+1+13”新模式，术前术后分别接受特瑞普利单抗联合化疗3个周期和1个周期，随后接受单剂特瑞普利单抗巩固治疗长达13个周期，这确保了患者共接受4个周期的围术期化疗，同时13周期的巩固治疗进一步发挥了免疫治疗疗效，更好地满足可切除III期NSCLC围术期免疫治疗的临床需求。目前NEOTORCH研究公布的结果比较亮眼，成为我国可切除NSCLC围术期免疫治疗新标准，为我国可切除NSCLC患者提供更好的治疗选择。

免疫治疗的快速发展，不仅改变了NSCLC围术期治疗格局，也为驱动基因阴性sqNSCLC患者带来曙光。sqNSCLC是一种独特的肺癌亚型，由于其驱动基因突变发生率较低，靶向治疗方案有限。受益于免疫治疗的发展，免疫治疗联合化疗作为一线标准治疗填补了该领域未被满足的临床需求。同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授团队牵头开展的ASTRUM-004研究中，斯鲁利单抗联合化疗对比单独化疗，能够显著改善PFS和OS，且安全性可控，丰富了晚期sqNSCLC一线标准治疗方案的选择，也为sqNSCLC精准治疗的突破性进展做出贡献。

从目前所取得的结果而言，免疫治疗联合治疗确实为晚期NSCLC带来了生存益处，但由于是联合治疗，伴随而来的毒性不可避免。根据联合治疗“有效、低毒、方便”的三大原则考虑，控制毒性是探索优化联合治疗方案的一大方向。尽管QL1706联合化疗和贝伐珠单抗观察到血液学毒性和输注相关反应，但导致治疗中断的TRAE发生率在队列1和队列2之间相当。也就是说，无论是否联合贝伐珠单抗，QL1706联合化疗在一线治疗中是可耐受的。在疗效方面，QL1706联合化疗治疗晚期NSCLC也显示出了令人鼓舞的活性。此外，QL1706联合化疗和贝伐珠单抗还显示出在EGFR TKI治疗失败的EGFR突变型晚期NSCLC患者群体中的治疗潜力。

免疫治疗的发展，也带领着不可切除III期NSCLC治疗步入免疫治疗时代。长期以来，不可切除III期NSCLC患者预后不尽如人意，随着PACIFIC研究、GEMSTONE-301研究相继获得成功，打破了长久以来不可切除III期NSCLC的治疗瓶颈，建立同步放化疗后免疫巩固治疗的新标准治疗模式。然而探索最优方案永无止尽，TORG1937（DATE）研究的研究者对这一标准治疗模式是否还有优化的空间做出了思考。

免疫治疗既在相对早期的围术期丰富了可切除NSCLC治疗方案的选择，又为相对晚期的不可切除NSCLC具体治疗模式提供了更多的临床实践指导，还为各亚型NSCLC的精准治疗带来突破性进展，此外，也为EGFR TKI治疗失败后治疗策略的调整提供了新方向。由此可见，免疫治疗新时代下，创新免疫治疗研究进展非常活跃，期待期待未来的更多相关探索，造福更多肺癌患者。

放射治疗

加速大分割放化疗联合立体定向消融放射治疗（SABR）加强治疗局部晚期不可切除NSCLC

JAMA（IF：120.7）

PMID：38206614

• 该研究是一项非随机对照临床试验，旨在确定大分割同步放化疗联合适应性SABR加强治疗II期或III期NSCLC患者的最大耐受剂量（MTD）。入组患者接受基础剂量为4Gy的放疗，分10次进行，然后对残留病灶进行适应性SABR增强。患者可接受的加强剂量包括25Gy（低剂量，5Gy×5次），30Gy（中等剂量，6Gy×5次）或35Gy（高剂量，7Gy×5次），同时接受卡铂/紫杉醇化疗。研究的主要终点为MTD，次要终点为PFS和OS。

• 结果显示，研究评估了28例患者，未达到方案规定的MTD。所有患者的中位OS为25.9个月，中位PFS为9.8个月。接受低剂量、中剂量和高剂量SABR加强治疗的患者的2年OS率分别为30.0%、76.2%、和55.6%，2年局部控制率分别为74.1%、85.7%和100.0%，2年PFS率分别为0、37.5%和25.4%。

• 安全性方面，非血液学急性和晚期≥3级毒性作用的发生率分别为11%和7%。低剂量组中观察到1例急性3级支气管狭窄伴右下叶塌陷和1例晚期3级食管狭窄伴溃疡，无4级或5级毒性作用发生，中剂量组无≥3级毒性作用发生，高剂量组有2例患者死亡。

• 研究者推荐，对于局部晚期不可切除的NSCLC患者，适应性SABR增强至70Gy，分15次进行同步化疗是一种安全有效的方案。

医脉锐评

近几十年来，总剂量为60Gy的常规放疗和基于铂类的双药化疗一直是局部晚期NSCLC的标准治疗，由于疗效存在局限性，未能满足目前的临床需求，各种优化治疗方案仍在探索之中。这项研究的成功，为局部晚期NSCLC的治疗再添新选择。

编辑说

尊敬的各位读者，『肿瘤月旦评』是医脉通肿瘤科推出的新栏目，欢迎各位读者参与下文调研，也期待各位于留言区发布更多意见与建议，助力医脉通产生更多的优质内容，与读者一同成长。

撰写：Squid

审校：Babel

排版：Squid

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