Angew：硅正离子亲电活化S–Si试剂实现C–C多重键的区域及非对映选择性硫硅双官能团化反应

导读

近日，德国柏林工业大学Martin Oestreich课题组成功发展了通过硅正离子亲电活化S–Si试剂实现炔烃和联烯区域及非对映选择性硫硅双官能团化反应的新策略。策略的核心是利用高亲电性的硅正离子与S–Si试剂作用形成“双硅化的硫鎓离子（bissilylated sulfonium ion）”中间体，该中间体发挥传递硅亲电试剂的作用，也被证实是反应催化循环中的真正催化剂。该方法通过单步反应即可同时引入两个重要官能团，并且它们还可以选择性脱去或者进行后续合成转化，相关成果发表于Angew. Chem. Int. Ed. 2024, DOI: 10.1002/anie.202401599.

研究背景

活化不同元素间的化学键来实现其对碳碳三键的选择性加成提供了一种高效构建双官能团化烯烃砌块的方法，并且这类反应绝大部分依赖于过渡金属催化，其中Si–B试剂比较具有代表性也研究较为深入。然而，其他类型的试剂却研究甚少，特别是S–Si试剂此前仅有两例报道（图1）。1998年Han和Tanaka等人报道了首例末端炔烃在Pt(0)催化下的顺式选择性硫硅化反应，然而此反应并未真正利用S–Si试剂，而是借助了二硫醚和双硅烷在Pt催化剂促进下的复分解原位生成ArS–SiCl3物种。2007年，Nakamura等人在内炔底物中引入S–Si片段，利用Au(I)催化剂对碳碳三键进行活化，随后接受硫原子亲核进攻生成硅基化的硫鎓离子中间体，最后该中间体通过[1, 3]-硅迁移消去烯基金属物种得到目标产物。尽管近年来通过炔烃官能团化构建C(sp2)–S键取得长足进展，但炔烃的硫硅双官能团化仍未得到发展。下载化学加APP到你手机，收获更多商业合作机会。

值得一提的是，Nakamura的工作已经表明硫代硅烷不仅可以作为硫亲核试剂，还可以硫鎓离子的形式作为硅亲电试剂。基于课题组在硅正离子化学领域（ Chem. Rev. 2021 , 121 , 5889 – 5985 ; Nat. Rev. Chem. 2020 , 4 , 54 – 62 ）的深入研究，作者提出利用硅亲电试剂亦可能引发S–Si试剂对碳碳三键的加成，其中涉及到的关键中间体即为“双硅化的硫鎓离子”。基于该设想，作者成功发展了一种无金属参与的炔烃硫硅双官能团化反应，高区域和高非对映选择性地构建了含有硅、硫两种官能团的烯烃合成砌块。

图1 研究背景：炔烃的硫硅化反应（图片来源于ACIE）

研究内容

（1）条件优化

作者选择1-苯基-1丙炔（1a）和商业可得的苯硫基三甲基硅烷（2a）作为模型底物，对影响反应的主要参数，例如引发剂、溶剂、温度、反应物比例等进行筛选优化并最终确定[Me3Si(HCB11H5Br6)]和甲苯是最佳的引发剂和溶剂组合（图2，entries 1–7）。遗憾的是，当前反应的产率，特别是转化率（< 60%）均不理想，于是作者适当提高了反应温度但也没能获得显著变化（entry 8）。考虑到反应可能存在产物抑制现象，即产物中的硫原子能够和硅亲电试剂形成Lewis酸碱对进而导致催化剂失活，作者随即增加底物2a的用量并确定使用2.5当量的2a能够在产率和转化率间达到最大平衡（entries 9–11）。值得注意的是，在上述所有情形中，均专一性地观察到了反式加成产物。

图2 反应条件优化（图片来源于ACIE）

（2）底物适用性研究

获得最佳反应条件后，作者便开展了反应的底物普适性研究（图3）。模型反应放大至1.0 mmol规模仍保持不错的产率（70%）。一系列带有甲基和卤素取代基的芳基炔烃（1b–k）都能很好兼容反应，生成对应的双官能团化产物3ba–ka，仅有邻位甲基取代的3ia由于位阻作用产率较低。其中双键的E式构型通过产物3ea的晶体结构得以确认。此外，2-萘基取代的产物也能获得中等的产率（3la）；其他类型的内炔1m和1n也均能够顺利参与反应，但末端炔烃（1o）和三甲硅基取代的内炔（1p）却未表现出活性。需要指出的是，烷基炔可能由于难以生成高活性的烯基碳正离子也不能顺利兼容此反应。

除多样的炔烃底物外，作者还测试了不同类型的S–Si试剂，除了大位阻的tBuMe2Si基团不能兼容外，EtMe2Si取代的底物2b能够以中等产率转化为目标产物3ab。特别值得注意的是，Me2PhSi基团通常会在硅正离子参与的反应中通过“取代基重新分配”（substituent redistribution）生成Me3Si+离子进而无法得到预期产物，但该反应中硫原子能够有效稳定Me2PhSi+离子并抑制这一过程，从而以较高的产率得到3ac。与硫原子相连的芳基不仅可以兼容单取代或二取代的烷基（2d–h）还能兼容多种卤素取代基（2i–o），此外2-萘基（2p）甚至是烷基取代基，例如2q和2r也都能顺利参与反应。

图3 炔烃硫硅双官能团化反应的底物适用性（图片来源于ACIE）

为进一步拓展反应的适用性，作者试图将该反应拓展到其他类型的C–C多重键上，但遗憾的是烯烃并不能有效参与反应，仅有芳基取代的末端联烯能够顺利发生反应，生成β-硅基化的烯丙基硫醚，并且反应也具有极好的区域及非对映选择性。系统性地对反应参数进行优化后，作者获得最佳反应条件并对底物适用范围进行了探究（图4）。联烯5a–d以中等至较好的产率转化为对应的产物，特别是产物6da并未观察到脱硅现象。类似于前文所述，S–Si试剂同样具有较广的适用范围，仅有烷基取代的硫代硅烷2q由于转化率不佳并未获得理想产率（42%）。产物中的双键构型以及加成的区域选择性同样通过产物6ai的晶体结构得以确定。

图4 联烯硫硅双官能团化反应的底物适用性（图片来源于ACIE）

（3）机理研究

为探究反应机理，作者设计并进行了一系列控制实验（图5）。反应条件优化过程中，作者已经推测反应可能存在产物抑制现象，因此他们将一定量的产物3aa加入反应体系并监测底物1a的转化率，不难看出随着3aa的不断增加，底物1a的转化率受到明显抑制，作者推测这是由于产物中的硫原子给体与硅正离子形成Lewis酸碱对导致。因此，作者随后尝试直接将产物3aa和硅正离子引发剂等比例混合，并发现二者作用后得到复杂难以分析的混合物，更重要的是产物3aa也完全发生分解，由此进一步佐证了反应的转化率和产率并不特别理想的原因。反应设计过程中，作者已经推测反应的关键中间体可能是双硅化的硫鎓离子，因此他们将引发剂[Me3Si(HCB11H5Br6)]和化学计量的PhS–SiMe3（2a）混合成功制备了硫鎓离子7a，并且它的结构也通过X-射线晶体衍射得以表征确认。将7a作为催化剂用于模型反应可以获得相同的反应结果，这也证实了关于硫鎓离子7a是反应催化循环中真正催化剂的设想。

图5 控制实验（图片来源于ACIE）

（4）反应机理

基于反应的区域及立体选择性和控制实验观察到的结果，作者提出了炔烃和联烯硫硅化反应的催化循环（图6）。反应的引发步骤是催化量的[Me3Si(HCB11H5Br6)]与S–Si试剂形成硫鎓离子7，随后硅正离子从7转移至炔烃（1）或联烯（5）的π-键从而分别形成β-硅基稳定的烯基碳正离子8或endo型烯丙基碳正离子10。对于炔烃的硫硅化，中间体8随后被S–Si试剂2中的硫原子给体捕获生成新的烯基硫鎓离子9，由于位阻作用，硫原子的亲核进攻具有反式专一性。最后，过量的试剂2接受从中间体9中解离的硅正离子生成目标产物3并使得催化活性物种7再生。联烯的硫硅化过程类似，S–Si试剂对10的亲核进攻则优先发生在位阻更小的末端，最后硅正离子从11转移至2使得催化循环能够闭环且不断进行。

图6 炔烃和联烯硫硅化反应的机理（图片来源于ACIE）

（5）炔烃硫硅化产物的合成转化

为了证实炔烃硫硅双官能团化产物3和合成应用价值，作者对它们进行了化学选择性脱官能团化和正交交叉偶联反应（图7）。首先，产物3aa可以在HCl作用下发生质子化脱硅作用，以优秀的产率生成烯基硫醚12；此外，利用Akiyama等人的方法，产物3aa还可以在B(C6F5)3和Et3SiH作用下温和高效地脱硫得到烯基硅烷13。鉴于全碳四取代烯烃的独特性质，作者随后对3aa进行了化学选择性交叉偶联反应，利用mCPBA可将3aa氧化为烯基砜化合物14，它能够在Pd催化下和芳基格氏实际进行偶联得到全取代的烯基硅烷15，然而其并不能直接参与Hiyama交叉偶联反应达成目标。为此，作者巧妙地利用碘化脱硅（iododesilylation）作用将三甲硅基转化为高活性的烯基碘化合物16，后者也随即顺利地与苄基硼酸发生Suzuki–Miyaura偶联反应以较好的产率得到最终目标产物17。特别需要指出的是，整个过程中未损失任何立体化学信息，即双键的构型全部得以保持。

图7 硫硅化产物的合成转化（图片来源于ACIE）

总结与评价

本文报道了一种新颖的炔烃和联烯硫硅双官能团化方法，即利用易得的S–Si试剂对C–C多重键直接进行选择性加成。反应虽然由硅正离子引发，但后续催化循环则通过双硅化的硫鎓离子维持，它发挥着传递硅亲电试剂的作用。此外，炔烃和联烯的反应均表现出极好的区域和非对映选择性，双官能团化产物的合成价值也通过化学选择性脱官能团以及交叉偶联反应构建全碳四取代烯烃得以证实。遗憾的是，由于硅正离子超强的Lewis酸性，其参与的有机反应往往具有较差的杂原子官能团兼容性，这亦是该领域长期存在的困难与挑战。尽管如此，该研究工作仍很大程度上补充了不饱和键双官能团化领域中长期被忽视的一类重要反应——硫硅化（thiosilylation），同时也为后续通过亲电活化不同元素间的化学键进而实现不饱和键的选择性加成提供重要参考。

文献详情：

Honghua Zuo, Hendrik F. T. Klare, Elisabeth Irran, Martin Oestreich*. Electrophilic Activation of S–Si Reagents by Silylium Ions for Their Regio- and Diastereoselective Addition Across C–C Multiple Bonds. Angew. Chem. Int. Ed.2024, e202401599. https://doi.org/10.1002/anie.202401599

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