“神药”二甲双胍大翻车？Nature子刊：恐损害大脑认知功能，加剧阿尔茨海默症病理，这一类人尤其当心！

　　二甲双胍（Metformin）是治疗II型糖尿病的一线药物，可通过抑制肝脏葡萄糖的产生而发挥降糖作用。

　　早在1957年，二甲双胍便被正式运用于临床治疗糖尿病；在我国也有着超30年的临床应用经验。全球范围内，约有1.5亿人在服用二甲双胍，可谓是目前应用最广泛的口服降糖药之一。

　　当然，二甲双胍之所以能被“每月一夸”，是因为其远超降低血糖的效果。随着科学的不断推进，对二甲双胍的研究从未停止，现阶段发现的药物作用已超过20种，包括：保护心血管、减少超重/肥胖、改善血脂代谢、降低部分肿瘤风险等，以及改善阿尔茨海默症（AD）。

　　先前，研究者观察到一个常见的现象——2型糖尿病患者罹患阿尔茨海默症的风险往往会增加，推测两种疾病具有共同的致病机制“胰岛素抵抗”。

　　而作为一种强效的胰岛素增敏剂，二甲双胍能够通过激活AMP依赖的蛋白激酶（AMPK）对机体的新陈代谢产生益处，并发挥作用。基于此，二甲双胍成为治疗AD的“最具竞争力”候选药之一。

　　但反转出现了！近日，Nature子刊上最新发表的研究却给了大家“当头一棒”——长期二甲双胍治疗可能会损害AD个体的大脑认知功能。

　　更具体来说，“神药”二甲双胍的药效应该分情况讨论，对于年轻和老年以及AD个体会产生不同影响。在年轻小鼠中，长达1-2年的二甲双胍治疗能够提高它们的注意力、抑制控制和联想学习能力；然而，在年纪大一些的小鼠中，长期服用二甲双胍则会导致记忆保持力和辨别学习能力受损，尤其是本身患有AD的。

　　https://doi.org/10.1038/s41398-024-02755-9

　　研究者选择了两种小鼠来开展实验，包括非转基因小鼠C57BL/6（正常）和转基因小鼠3xTg-AD（罹患AD），并在它们的几乎整个生命周期内服用了二甲双胍。根据小鼠的每日饮水量（约5mL/天）计算得出二甲双胍的给药剂量为300mg/kg/天，换算为人类临床上使用的2000mg/人/天。

　　在年轻的C57BL/6小鼠中，二甲双胍的“神药”地位并未被撼动。在服用二甲双胍的情况下，年轻小鼠的注意力、抑制控制和联想学习能力均得到了增强。

　　具体来说，研究者采用五项选择连续反应时间任务（5-CSRT）测试了小鼠的注意力情况。结果显示，在二甲双胍治疗下，年轻小鼠表现出更高的反应准确性、更低的过早反应以及对正确刺激更高的持久性反应。也就是说，二甲双胍增强了年轻C57BL/6小鼠与额叶相关的执行功能。

　　与此同时，研究者还采用目标定位配对联想学习（PAL）任务评估了小鼠脑颞叶相关的学习和记忆，发现：在准确性和纠正试验中存在明显的药物与时间交互作用，说明二甲双胍提高了小鼠的学习表现能力。不过，上述“改善作用”仅存在于12-14个月大的中年小鼠中，而非17个月大的大龄小鼠中。

　　二甲双胍治疗增强了年轻NT小鼠的认知

　　然而，反转出现了！

　　在超过19个月大的老年C57BL/6小鼠中，长期二甲双胍治疗却带来了一定的健康弊端——老年小鼠的视觉分辨和记忆保持能力受到了损害。

　　视觉分辨和反转学习测试显示，二甲双胍治疗后的25月龄小鼠的视觉分辨能力出现了障碍，但反转学习能力相当（说明认知灵活性方面没有差异）。同时，当研究者采用保持记忆测试小鼠后发现，与对照组相比，服用二甲双胍的表现出记忆保持障碍。

　　长期二甲双胍治疗损害了老年小鼠的认知

　　而在本身就患有阿尔茨海默症的个体中，长期二甲双胍治疗更是加剧了AD小鼠的认知能力下降。

　　众所周知，“神药”二甲双胍具有延长寿命的作用，而这一趋势确实体现在3xTg-AD小鼠身上。但是PAL测试显示，长期二甲双胍治疗导致AD小鼠的关联性学习障碍，加剧了认知能力的下降。

　　进一步的探究找到了这把打开“潘多拉魔盒”的钥匙——AD小鼠中海马AMPKα1-亚基的上调。正如文首提及的那样，AMPK功能紊乱以及AMPK亚基表达改变会诱发AD病理；而服用二甲双胍后，小鼠海马中AMPKα1的表达明显增加，进而诱导了认知障碍的发生。

　　与此同时，长期二甲双胍治疗还会增加Aβ寡聚体以及Aβ斑块的水平，明显增加Ser356和Thr231处的p-tau水平。这些发现都证明，二甲双胍的长期治疗会加剧AD病理。

　　二甲双胍治疗在AD小鼠中上调AMPKα1的表达和加重AD病理学

　　综上所述，二甲双胍不适用于治疗阿尔茨海默症，长期服用甚至会导致AD小鼠的学习障碍以及加重AD病理。不过，也不必一棒子打死，二甲双胍的适用情况需要分类讨论——在年轻小鼠中，二甲双胍的治疗确实增强了认知；但在老年和AD小鼠中，长时间的服用却诱导认知障碍和加剧AD病理。

　　当然，上述研究还停留在动物实验层面，需要进一步的人类试验去进一步证明。但这一发现也给临床用药带来了警示，在AD患者中使用二甲双胍需要尤其小心！

　　还是那句话，“药无完药”，连“神药”二甲双胍也有翻车的时候......

　　参考资料：

　　[1]Cho SY, Kim EW, Park SJ, Phillips BU, Jeong J, Kim H, Heath CJ, Kim D, Jang Y, López-Cruz L, Saksida LM, Bussey TJ, Lee DY, Kim E. Reconsidering repurposing: long-term metformin treatment impairs cognition in Alzheimer's model mice. Transl Psychiatry. 2024 Jan 18;14(1):34. doi: 10.1038/s41398-024-02755-9. PMID: 38238285; PMCID: PMC10796941.

　　撰文｜Swagpp

　　排版｜Swagpp

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