中国为不育不孕治疗提供最新一级证据！

无论从有效性、安全性、经济性角度考虑，在非严重男性因素导致的不孕不育中，常规体外受精技术都应被推荐为最佳治疗方案。

整理 |燕小六

通讯员丨北京大学第三医院仰东萍、孔菲

就在2024农历春节前夕，中国学者研究再登《柳叶刀》，为生殖医学提供最新的一级（Level 1）证据。

乔杰院士团队、黄荷凤院士团队，以及我国8省、10家颇具代表性的生殖医学中心联手，在男性因素不严重的不孕不育夫妇中，比较了两种辅助生殖技术的治疗效果。它们分别是常规体外受精技术（常规IVF）和卵胞浆内单精子注射技术（ICSI）。

研究提出，无论从有效性、安全性、经济性角度考虑，在非严重男性因素导致的不孕不育中，常规IVF技术都应被推荐为最佳治疗方案。研究证实，ICSI技术不能提高这类夫妻的第一次移植后活产率，且获得的可利用胚胎数较少、移植率较低，后续观察到的累积活产率也相对较低。

《柳叶刀》同期发表述评称，在治疗非严重男性因素致不孕时，前述研究为生殖医学从业人员提供了“一级证据”。这是级别最高的证据，可强烈推荐给所有临床人员。

科研解读

这项研究于2018年4月4日至2021年11月15日，共筛查3879对夫妇。研究排除了接受供精或捐卵、前次体外受精治疗周期中受精率低（≤25%）、接受植入前遗传学诊断以及其他禁忌症等患者。

最终，有2329对夫妇入组，随机分配到常规IVF治疗组（1175对夫妇）和ICSI治疗组（1154对夫妇）。

试验信息。图源/The Lancet

研究的主要结局指标是第一次移植后的活产率。次要结局指标包括：受精率、受精失败率、移植率、流产率、早产率、低出生体重率等，以及持续随访两组人的累积活产率等。

结果显示，ICSI组和常规IVF组的首次胚胎移植后活产率分别为33.8%（390对）和36.6%（430对），无显著差异[aRR=0.92，95% CI: 0.83~1.03]。此外，ICSI组和常规IVF组分别报告2例（0.2%）和1例（0.1%）新生儿死亡。

在次要结局指标方面，ICSI组也没有表现更佳。相较于常规IVF组，ICSI组的D3可利用胚胎数较少、移植率较低。D3是指胚胎处于发育阶段第3天。而在受精率、受精失败率、流产率、早产率、低出生体重率等其他次要结局指标方面，两组均无显著差异。

随访显示，在随机后12个月内，若使用本次常规IVF或ICSI获得的剩余胚胎进行多次移植，ICSI组的累积活产率（44.5%）低于常规IVF组（50.9%）[aRR=0.88，95% CI: 0.81~0.96]。持续随访观察至2023年8月31日，ICSI组的累积活产率（46.7%）仍低于常规IVF组（52.6%）[aRR=0.89，95% CI: 0.82~0.97]。生存分析结果也证实了一致的研究结论。

在意向治疗人群中，常规IVF组与ICSI组的累积活产率比较。图源/The Lancet

警惕，ICSI不宜超适应证使用

1978年，全球首例试管婴儿在英国诞生。10年后，北京大学第三医院迎来中国内地首例试管婴儿。迄今，全球试管婴儿数量已突破千万，我国每年约有30余万例。

相关技术也在发展。常规IVF技术是试管婴儿技术的“初始形态”，俗称“一代试管”。它需要将卵子和精子取出体外、完成受精。等受精卵在体外培养成早期胚胎后，再植入女方子宫、生长发育。

这对精子有要求。精子数量少、活力低，就无法激发顶体反应、钻进卵子的透明带，受精也无法完成。

ICSI被称为“二代试管”。它不受限于精子数量、浓度、形态、活力等。因为它会用到特制显微穿刺针，在体外把单条精子直接注入卵母细胞胞浆内，以提高受精率。严重少弱畸精子症、无精子等男性不育，或传统IVF失败的患者，是这一技术的适用人群。

然而，自1992年问世至今，ICSI的使用范围不断增加。全球有近2/3的试管婴儿周期采用ICSI受精。其中，欧洲和北美占70%，一些低收入和中等收入国家接近100%。

根据世界卫生组织2023年4月数据，全球约17.5%的成人患有不孕不育症。源于男性的最常见不育因素就是精子相关问题，发生率约为10%。也就是说，大量非男性因素导致不孕的家庭，都在使用ICSI、圆自己的父母梦。

超适应证使用可能带来不良结果。《生殖医学杂志》2021年文章显示，ICSI操作步骤是侵入性的，在多个环节可能影响胚胎及后代发育，具有潜在的遗传风险。而且，ICSI技术避开了精子自然选择的过程，可能增加新生儿出生缺陷的患病率，包括膈疝、泌尿生殖系统先天性畸形、法洛四联症等。其实验室操作过程相对复杂，治疗费用相对较高。

2013年，时任英国人类生育与胚胎学管理局（HFEA）负责人的丽莎·雅丹（Lisa Jardine）公开发言称：“ICSI用得太过频繁……拥护该技术的科学家已经发现，通过胞浆内单精子注射而出生的男婴很可能具有较低的精子数量，由此会导致下一代的生育问题。”

目前，我国ICSI使用率约达40%。临床在使用相关技术时，要遵循原卫生部卫科教在2003年发布的176号文件。其中明确提出，非男性因素的不孕夫妇不符合ICSI指征。

临床难点

真到用时，医生、患者顾虑重重：如果不用，受精率可能下降，会不会影响活产儿的几率？

尝试试管婴儿的夫妇往往存在高龄、高危等风险因素。受精率降低，意味着生育成本增加。他们可能等不起。

前述《柳叶刀》研究把目光投向活产率，因为这才是辅助生殖技术最终的结果体现。根据结果，排除严重男性因素外，使用ICSI和常规IVF没有优劣之分。研究还强调，鉴于ICSI的侵入性操作，和额外费用、潜在的后代健康风险增加有关，不建议在非男性因素致不孕的人群中常规使用。

ICSI技术运用至今30余年，其子代生育能力、远期生长发育问题、中老年肿瘤以及慢性病等长期不良结局发生率，目前无法明确。长期安全性问题亟需大样本多中心队列研究进一步深入探讨。

据北京大学第三医院消息，前述研究是国家妇产疾病临床医学研究中心研究成果，得到国家自然科学基金基础科学中心、国家重点研发计划等项目资助。团队在中心主任、北京大学第三医院乔杰院士带领下，联手浙江大学黄荷凤院士等，历经5年多时间完成，是一项多中心、开放、随机对照试验。

参考文献：

1.Intracytoplasmic sperm injection versus conventional in-vitro fertilisation for couples with infertility with non-severe male factor: a multicentre, open-label, randomised controlled trial. The Lancet, 2024. doi.org/10.1016/S0140-6736(23)02416-9

2.Financial costs of assisted reproductive technology for patients in low- and middle-income countries: a systematic review. Human Reproduction Open. Volume 2023, Issue 2, 2023, hoad007. doi.org/10.1093/hropen/hoad007

3.卵胞浆内单精子注射对后代安全性影响的研究进展. 生殖医学杂志. 2021年10月第30卷第10期. DOI：10．3969/j.issn.1004-3845.2021.10.024

4.卫生部关于修订人类辅助生殖技术与人类精子库相关技术规范、基本标准和伦理原则的通知. 卫科教发〔2003〕176号

来源：医学界

责编：田栋梁

编辑：赵 静

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