上海
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作者：Sophia
导读：早期转移是胰腺导管腺癌 （PDAC） 预后极差的主要因素，肝转移是 PDAC 中最常见的远处转移形式。
2024年1月30日，华中科技大学附属同济医学院研究人员在期刊《Cell Death & Disease》上发表题为“Exosome-derived tRNA fragments tRF-GluCTC-0005 promotes pancreatic cancer liver metastasis by activating hepatic stellate cells”的研究论文，研究证实，外泌体衍生的 tRNA 片段 tRF-GluCTC-0005 通过激活肝星状细胞促进胰腺癌肝转移。
https://www.nature.com/articles/s41419-024-06482-3
研究背景
01
胰腺导管腺癌 （PDAC） 是一种高度致死的实体瘤，生存率低，死亡率高。PDAC 的主要治疗选择包括手术切除、化疗和放疗，具体取决于肿瘤分期。尽管早期发现PDAC的目标是值得称赞的，并且可能导致总生存期的显着改善，但超过70%的PDAC患者在当前模式下诊断时已经失去了手术切除的机会。因此，有必要为PDAC开发替代分子诊断生物标志物。
含 WD 重复序列的蛋白 1 （WDR1） 在肌动蛋白细胞骨架重塑中具有重要作用，这已在多种细胞的胞质分裂和细胞迁移中得到证实。它通过切割肌动蛋白丝和从细丝中解离肌动蛋白单体来进行肌动蛋白分解。据记载，失调的 WDR1 控制恶性肿瘤的细胞侵袭、迁移和增殖。例如，通过肌动蛋白细胞骨架介导的YAP控制，高表达的WDR1刺激非小细胞肺癌细胞的增殖和迁移。最近的一项研究表明，Hippo 信号通路的耗竭导致 TAZ 的蛋白酶体依赖性降解，并最终阻止了 PDAC 肿瘤的生长和肝转移。
转移 RNA 衍生片段 （tRFs） 是 tRNA 片段化产生的短 RNA，其作用在癌症研究中引起了高度关注。tRF表现出不同的大小和序列，与癌症发展和细胞应激反应的各个方面有关。根据其不同的位置，tRF分为五种不同的类型：tRF-1、tRF-2、tRF-3和tRF-5。大量研究表明，tRFs积极靶向结合的RNA或蛋白质以引起生物学效应，包括调节蛋白质翻译、表观遗传修饰、控制细胞周期和免疫信号。尽管tRFs在一些实体瘤中得到了深入研究，但tRFs在PDAC中的研究仍然有限。
研究结果
02
为了研究PDAC肝转移的机制，我们发现PDAC细胞可以通过外泌体促进转移前生态位（PMNs）的形成，从而促进早期肝转移。在我们的研究中，用PDAC衍生的外泌体（PDAC-exo）处理肝星状细胞（HSCs），并检测到HSCs的活化。tRF-GluCTC-0005是一种新型转移RNA衍生片段，通过PDAC患者血清外泌体的小RNA测序获得。生物信息学分析和 RNA pull-down 分析揭示了 WDR1 和 tRF-GluCTC-0005 之间的相互作用。采用KPC转基因小鼠模型和AAV介导的sh-WDR1小鼠模型检测体内肝转移机制。最后，采用双荧光素酶报告基因法、蛋白突变截短法、Co-IP法和流式细胞术法探究HSCs活化和PMNs形成的分子机制。我们发现外泌体中的 tRF-GluCTC-0005 与 HSC 中 WDRl 的 mRNA 的 3' 非翻译区结合并增加 mRNA 稳定性。WDR1的N端直接与YAP蛋白结合，抑制YAP磷酸化，促进YAP转录因子的表达。PDAC-exo 中的 tRF-GluCTC-0005 在肝脏中显著募集髓源性抑制细胞 （MDSC），从而形成 PMNs 免疫抑制微环境并进一步推进 PDAC 的肝转移。我们的结果表明，PDAC肝转移的关键是通过外泌体中tRF-GluCTC-0005上调WDR1激活HSCs，介导MDSCs浸润形成PMN。
研究结论
03
综上所述，本研究为tRFs促进PDAC肝转移的临床诊断和分子机制提供了启示。我们的研究结果表明，血清外泌体中的tRF-GluCTC可以作为PDAC肝转移的预测因子。该研究还强调了tRF-GluCTC在调控WDR1中的作用及其在HSC活化和肝纤维化中的意义，HSCs中的分子相互作用有望为后续靶向治疗提供线索。
参考资料：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00005-3#%20
https://www.shca.org.cn/Home/news/content/id/307/pid/25847
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
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