GLP-1类药物哪家强？我国学者全面分析显示，司美格鲁肽的降糖和减肥效果已被全面超越

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

糖尿病是一种全球范围内的流行病，全球患病人数高达4.76亿，其中4.63亿是2型糖尿病，并且患病人数还在不断增加。噻唑烷二酮类药物、磺酰脲类药物和胰岛素等糖尿病治疗药物存在着一些重要缺陷，包括会导致 低血糖和体重增加。

胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）和钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2i）是两种新的糖尿病药物类别，因其在2型糖尿病患者心血管和肾脏方面的益处而受到广泛关注。特别是GLP-1RA，近年来随着其优异的减肥效果，以司美格鲁肽为代表的GLP-1RA受到了高度关注，在刚刚过去的2023年里，诺和诺德的司美格鲁肽销售额更是突破了200亿美元。

近日， 北京中医药大学万瑾毅副研究员、姚海强副研究员与芝加哥大学Chun-Su Yuan终身讲席教授团队合作，在国际顶尖医学期刊《英国医学杂志》（BMJ）发表了题为：Comparative effectiveness of GLP-1 receptor agonists on glycemic control, body weight, and lipid profile for type 2 diabetes: systematic review and network meta-analysis 的论文，针对15种GLP-1受体激动剂药物对2型糖尿病患者血糖水平、体重控制、血脂情况以及用药安全性等多方面作用开展了系统而详尽的评价研究，从而帮助医生制定临床实践策略和药物选择。

分析结果显示， 15种GLP-1RA药物均比安慰剂具有显著的降低HbA1c浓度和空腹血糖浓度的效果。其中Tirzepatide在降低HbA1c和空腹血糖浓度方面表现最佳，Tirzepatide是礼来开发的GLP-1受体和GIP受体双重激动剂。而CagriSema在降低2型糖尿病成人患者体重方面表现最佳，CagriSema是诺和诺德开发的一款组合疗法，将 司美格鲁肽 （Semaglutide） 与长效胰淀素类似物卡格列肽（Cagrilintide）组合使用。同时，该分析表明，GLP-1RA药物在胃肠道方面的副作用值得关注。

GLP-1RA通过多种机制实现血糖控制，例如增加高血糖诱导的胰岛素分泌、抑制高血糖期间的胰高血糖素分泌、减缓胃排空、防止餐后血糖显著增加以及减少热量摄入和体重。 短 效GLP-1RA在长期治疗中降低了夜间和空腹血糖的影响，但对胃排空的影响保持不 变。 长效GLP-1RA对夜间和空腹血糖以及糖化血红蛋白（HbA1c）有更深远的影响，无论是在口服降糖药物的情况下还是与基础胰岛素联合使用时。

GLP-1RA已被证明可以显著降低2型糖尿病肥胖者的体重。美国FDA已批准了多种GLP-1RA类药物用于治疗2型糖尿病，包括艾塞那肽（exenatide）、利拉鲁肽（liraglutide） 、度拉糖肽（dulaglutide）、阿必鲁泰（albiglutide）、利司那肽（lixisenatide）、司美格鲁肽（semaglutide）和替尔泊肽（tirzepatide）。

鉴于GLP-1RA类药物的多样性，需要独立评估每种GLP-1RA药物的药代动力学、疗效、不良反应率和剂量要求的差异。 此外，临床医生需要了解每种GLP-1RA药物的优缺点，以做出适当的临床决策。之前有几项Meta分析比较了不同GLP-1RA的疗效。然而，GLP-1RA新药开发非常迅速，在过去一年里就涌现了多个新药，包括Orforglipron（口服的小分子GLP-1类药物）、Retatrutide（三靶点GLP-1类药物）和CagriSema（司美格鲁肽+卡格列肽) 。此外，迫切需要考虑最近发表的几项大规模临床试验的最新数据。

在这篇论文中，研究团队系统评估和比较了GLP-1RA在2型糖尿病患者的血糖控制、体重管理和血脂谱方面的效果，包括了最完整和最新的GLP-1RA，并首次在网络Meta分析中对几种新药进行了汇总和比较。

研究团队检索了16316篇文献，评估了483篇全文，并两次更新了文献检索以确保检索结果是最新的。根据纳入标准，76项随机对照试验的39246名成年人被证明是合格的，纳入试验涉及58个国家和地区，样本量范围从29到1878人不等。干预时间在12周到78周之间。参与者平均年龄为56.79岁，平均男性比例为54.06%，平均糖尿病持续时间为8.47年。在基线时，参与者的平均体重指数（BMI）为31.73，糖化血红蛋白为8.13% （65 mmol/mol） 。

根据检索文献确定了16种GLP-1RA药物，其中Taspoglutide因为强烈的胃肠道不良反应已停止开发，因此，该研究比较了其余15种GLP-1RA药物，包括8种已获批上市，7种处于3期临床阶段等待监管部门批准。

15种GLP-1RA药物

首先，对于糖化血红蛋白（HbA1c）降低的效果，与安慰剂相比，所有15种GLP-1RA药物都能显著降低2型糖尿病成人患者的HbA1c水平。其中，替尔泊肽（Tirzepatide） 效果最显著，平均降低2.10%，其次是玛仕度肽（Mazdutide），降低2.09%，CagriSema，降低1.80%。

15种GLP-1RA药物对HbA1c的降低效果

相比安慰剂，所有15种GLP-1RA药物都能够显著降低 空腹血糖水平，其中替尔泊肽（Tirzepatide）平均降低3.12 mmol/L， 在降低空腹血糖方面最有效，其次是CagriSema和Orforglipron。

15种GLP-1RA药物对空腹血糖的降低效果

在减重方面，CagriSema平均减重14.03公斤，是其中减重 效果最好的GLP-1RA药物，此外， Tirzepatide、Retatrutide、Orforglipron、Semaglutide和Liraglutide也显示出显著的减重效果。

15种GLP-1RA药物的减重效果

研究团队还通过网络Meta分评估了GLP-1RA药物的不良事件，结果显示，这些药物都或多或少存在安全性问题。因不良事件而停药的比例较高的有 ：Lixisenatide、Semaglutide、Exenatide、Tirzepatide和Liraglutide。

在特定不良反应方面，最常报告的是胃肠道事件， 与安慰剂相比，CagriSema、Tirzepatide、Retatrutide、Orforglipron、Semaglutide、Efpeglenatide、Dulaglutide、Liraglutid和Exenatid与腹泻呈正相关。 恶心是另一种经常报告的胃肠道副作用。 除了Albiglutide、PEG-loxenatide和Mazdutide外，其余12种GLP-1R药物均诱导了显著升高的恶心风险。 与安慰剂相比，10种GLP-1RA药物诱导了显著升高的呕吐风险： ITCA 650、CagriSema、Orforglipron、Efpeglenatide、Tirzepatide、Lixisenatide、Semaglutide、Liraglutide、Exenatide和Dulaglutide。

15种GLP-1RA药物因副作用而停药、腹泻、恶心、呕吐的风险

总的来说，这项网络Meta分析全面评估和比较了15种GLP-1R药物在2型糖尿病成人患者中的疗效和安全性，包括最新的Orforglipron、Retatrutide和CagriSema。在血糖控制方面，所有15种GLP-1RA药物均比安慰剂具有显著的降低HbA1c浓度和空腹血糖浓度的效果。其中Tirzepatide在降低HbA1c和空腹血糖浓度方面表现最佳，Tirzepatide是礼来开发的GLP-1受体和GIP受体双重激动剂。而CagriSema在降低2型糖尿病成人患者体重方面表现最佳，CagriSema是诺和诺德开发的一款组合疗法，将 司美格鲁肽 （Semaglutide） 与长效胰淀素类似物卡格列肽（Cagrilintide）组合使用。同时，该分析表明，GLP-1RA药物在胃肠道方面的副作用值得关注。

论文链接：

https://www.bmj.com/content/384/bmj-2023-076410