淋巴瘤的新疗法

作者：杜宏超

关键词

化疗、犬、猫、癌症

关键要点

• 对于犬来说，常规的环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松（CHOP）基础化疗方案响应率高，但绝大多数犬最终会复发。

• 相对于犬，中等至高度恶性淋巴瘤的猫对CHOP基础化疗响应率较低，但低等级小细胞淋巴瘤则更常见，采用保守治疗效果更好。

• 对于患有淋巴瘤的犬，可以采用各种修改常规CHOP基础方案的方法，例如省略天门冬酶或皮质类固醇，以及用口服环磷酰胺替代注射用的，而不会影响疗效。

• 针对复发/难治性犬淋巴瘤的治疗已经评估了多种化疗方案。 没有最佳方案，但一般来说，多药物方案似乎优于单一药物。

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  新型小分子药物verdinexor（Laverdia-CA1）和rabacfosadine succinate（Tanovea）在患有淋巴瘤的犬中表现出有意义的抗肿瘤活性，而且安全性较高，因此被美国食品和药物管理局-兽医药物中心（FDA-CVM）有条件（verdinexor）或完全（rabacfosadine）批准用于治疗犬淋巴瘤。

  
  

引言

淋巴瘤是伴侣动物中最常见的肿瘤性疾病之一。尽管常规化疗具有诱导缓解和延长寿命的潜力，但复发现象普遍存在，因此需要采用新的方法来改善治疗结果。本综述将介绍犬和猫淋巴瘤治疗的基本情况，针对复发/难治性疾病的治疗选择，以及最新的标准治疗方法，以及正在不同审批阶段的新治疗方法。

传统淋巴瘤治疗综述

犬淋巴瘤

由于淋巴瘤的全身表现，化疗是主要的治疗方法。过去40年来，人们对大量单药和多药化疗方案进行了研究；然而，尚未确定一种综合了积极结果、毒性和成本的最佳化疗方案。

单独使用皮质类固醇已经证明能够在许多患有淋巴瘤的犬和猫中诱导至少部分缓解。这是因为皮质类固醇直接具有细胞毒性作用，并与症状改善相关。对于某些主人来说，如果他们拒绝进行化疗，口服皮质类固醇（最常见的是泼尼松/普瑞松，最初每天口服2 mg/kg，然后在1-3周内逐渐减少到每天0.5-1mg/kg）是一个合理的治疗选择。尽管大多数患者在短期内会经历明显的改善，但据报道，最近一份研究的中位生存时间（MST）为50天，并且皮质类固醇似乎会导致对化疗的耐药性。因此，在泼尼松治疗失败后尝试化疗虽然不是不可能的，但成功的机会可能会明显降低。

一种相对简单、价格适中但中等效果的化疗方案是单一药物多柔比星（DOX）。由于多柔比星以仿制药的形式可获得，且仅需每3周注射一次，因此这是一个合理的选择。大约65%到85%的犬会对单一药物多柔比星产生反应，据报道，中位反应持续时间（MRD）为100到170天。多柔比星的两个独特不良反应（AEs）是它在犬中潜在的心脏毒性积累，以及如果发生滲出可能导致严重皮肤坏死。

通常，最成功的化疗方案是包括多种药物的方案，其中包括多柔比星（DOX）。这些方案通常被称为环磷酰胺（CYC）、氢化多柔比星（多柔比星盐酸盐[DOX]）、奥可汗（长春新碱[VCR]）、泼尼松（CHOP）基础方案，许多肿瘤学家都采用这些方案，其中包括VCR、CYC和DOX的顺序注射，以及在前4周内每天口服泼尼松。已发表的CHOP基础方案通常持续15到25周不等（表1）。完全缓解（CR）率为85%到95%，中位无进展生存时间（MPFS）为5到9个月，中位生存时间（MST）约为12个月，约有20%到25%的犬可以活到2年。不幸的是，除了大约5%的患者外，所有其他患者最终都会复发。

表 1. 选择已发表的基于环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松 (CHOP) 的犬淋巴瘤化疗方案

在体重小于15千克的狗中，多柔比星通常以每千克1毫克的剂量给予。

缩写：CHOP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）；IV（静脉注射）；PO（口服）。

目前，大多数CHOP方案在治疗4到6个月后暂停治疗，随后进行月度复查以评估缓解状态。最近的研究证实，在完成这个初期密集治疗后，继续进行“维持”治疗似乎并没有明显的益处。

在预测缓解持续时间和生存率方面，历史上最具预后意义的因素包括首次检查时的临床症状（亚期b）、高钙血症、纵隔淋巴结肿大以及明显的骨髓浸润或循环中出现异常淋巴细胞。高钙血症和纵隔淋巴结肿大很可能是T细胞免疫表型淋巴瘤的代表，这是一种强大的预后预测因子。大多数兽医病理学实验室都能够通过免疫组织化学来进行淋巴瘤的免疫表型分析。此外，也可以通过细针抽吸物的免疫细胞化学、流式细胞术或抗原受体重排的聚合酶链反应来进行免疫表型分析。

猫淋巴瘤

对于中度到高度恶性程度的猫淋巴瘤的治疗基本原则与犬类相似。一个重要的区别是，单一药物多柔比星在猫中的活性似乎要低得多。即使在采用CHOP基础化疗的情况下，猫的预后通常较差，大约有40%到45%的猫可以达到完全缓解（CR），大约有25%的猫会经历部分缓解（PR）。中位CR持续时间为200到400天，中位PR持续时间约为80天。

与中度到高度恶性程度的疾病不同，大多数患有低度、小细胞胃肠（GI）淋巴瘤的猫可能会对口服苯丁酸氮芥和泼尼松组成的治疗方案产生积极的反应，并在采用此方案时获得2到3年的中位生存时间。已经报道了三种不同的苯丁酸氮芥剂量方案：口服每日7毫克/m2，连续服用5天，每3周重复一次；口服每2周一次，剂量为20毫克/m2；口服每2到3天1次连续给予，剂量为2毫克/猫。重要的是，只有通过组织学检查才能确定低度、小细胞淋巴瘤的诊断。

复发/难治性疾病

不幸的是，除了大约5%的淋巴瘤患者会在接受常规一线治疗后最终复发。当经过一段没有化疗的时间后，CHOP治疗失效时，许多患者只需重新开始CHOP治疗就可以获得第二次缓解。然而，一个经验法则是第二次缓解的持续时间可能只有第一次的大约一半，而对于在CHOP治疗完成后的2到3个月内复发的患者，CHOP治疗再诱导的益处似乎有限。在某个时候，肿瘤细胞将对最初使用的药物产生耐药性，因此可以考虑使用“挽救”或“营救”化疗药物或方案。表2提供了已在犬中评估的挽救药物/方案的摘要。了在犬中评估的挽救药物/方案的摘要。

表2. 已发表的犬淋巴瘤挽救方案

缩写： BOPP、BCNU（卡莫司汀）/Oncovin（长春新碱）/丙卡巴肼/泼尼松；CR，完全缓解；DMAC、地塞米松/美法仑/放线菌素D/阿糖胞苷/；LOPP、洛莫司汀/Oncovin（长春新碱）/丙卡巴肼/泼尼松；LPP、洛莫司汀/丙卡巴肼/泼尼松；MOMP、氮芥/Oncovin（长春新碱）/美法仑/泼尼松；MOPP、氮芥/Oncovin（长春新碱）/丙卡巴肼/泼尼松；MVPP、氮芥/长春花碱/丙卡巴肼/泼尼松；N，数量；N/A，不适用；NR，未报道；ORR，总体缓解率；PCP、泼尼松/环磷酰胺/丙卡巴肼；PR，部分缓解。

虽然在这种情况下可以使用许多不同的药物/方案，但就反应率和持续时间而言，没有一种药物或方案在所有情况下都明显优越于其他药物或方案。选择挽救治疗可以受到成本、就诊次数/频率、药物供应以及疗效数据的影响。总体而言，多药方案的反应率往往高于单药方案，尽管对于这两种类型的方案，平均反应持续时间仍在2到3个月的范围内。有时，获得第二次或第三次缓解可能需要不断试验，直到找到有效的药物或方案。重要的是要告知宠物主人，顺序挽救尝试往往存在“边际效益递减”的情况，这意味着先前使用的药物越多，观察到强有力的反应的可能性越小。

关于患有淋巴瘤的猫的救援治疗选择的信息要少得多。对于苯丁酸氮芥失败的低度小细胞淋巴瘤猫，口服环磷酰胺似乎是一种有用的救援药物。针对中度至高度恶性淋巴瘤进行评估的救援方案包括洛莫司汀甲氨蝶呤和阿糖胞苷、氮芥/长春新碱 /丙卡巴肼/泼尼松、地塞米松/美法仑/放线菌素 D/阿糖胞苷和单药洛莫司汀。

传统药物的最新数据

天冬酰胺酶与无天冬酰胺酶

较早的出版物通常在多药治疗开始时包括一次天门冬氨酸酶的注射；然而，两项研究表明，接受天门冬氨酸酶治疗的犬在任何治疗结果方面都没有改善。因此，作者选择在初始治疗中省略了天门冬氨酸酶，并将其保留用于可能的挽救治疗。

口服环磷酰胺与静脉注射环磷酰胺

尽管大多数关于多药淋巴瘤化疗方案疗效的统计数据都使用可注射的环磷酰胺（CYC），但许多临床医生会用相同剂量的口服CYC替代。对狗和猫中口服和注射CYC进行的药代动力学分析表明，虽然血浆中对母药的曝露存在显著差异，但对CYC的活性代谢物4-羟基环磷酰胺的曝露在这两种给药途径中是相似的。这表明在相同剂量下可能具有相等的疗效。可注射的CYC的一个优点是可以比片剂更精确地给予预定的剂量，尤其是在猫和小型犬中。

泼尼松与不使用泼尼松

某些患者可能存在皮质类固醇治疗禁忌症，例如，未经控制的高肾上腺皮质功能亢进或糖尿病患者。最近的两项随机试验评估了基于环磷酰胺-长春新碱-多柔比星的治疗方案，包含或不包含泼尼松，并没有发现在任何治疗结果方面存在差异，这表明如果出于医学考虑必要时可以省略使用皮质类固醇。

是否有对犬淋巴瘤有效的全口服化疗方案？

一些宠物主人可能不愿意选择注射化疗，但可能更容易接受口服化疗。尽管通过教育来解释大多数注射化疗方案的耐受性以及口服药物可能引发的不良事件和需要仔细监测的情况，可能有助于说服一些宠物主人，但在某些情况下，口服方案是唯一可接受的选择。对于狗中一种非常特定的淋巴瘤类型：犬皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL），口服化疗显示出有效性（洛莫司汀±泼尼松）；大约75%到85%的患有CTCL的狗对洛莫司汀至少有部分缓解，尽管大多数反应是不完全的，中位反应持续时间仅约为3个月。被诊断为低级别或惰性淋巴瘤的犬，例如T区淋巴瘤，可能会对一种保守的口服方案，如泼尼松和苯丁酸氮芥，表现出良好的反应；然而，对于大多数中等级别或高级别的多中心淋巴瘤狗来说，尚未找到有效的口服方案。一项研究评估了泼尼松和洛莫司汀作为犬多中心淋巴瘤的一线治疗的疗效，并发现其与仅使用泼尼松相比并没有更好的效果。

患有 T 细胞淋巴瘤的狗是否应该与患有 B 细胞淋巴瘤的狗区别对待？

与患有B细胞淋巴瘤的狗相比，患有中度或高度 T 细胞淋巴瘤的狗在接受基于CHOP的化疗时通常预后较差。Beaver及其同事评估了患有 B 细胞或 T 细胞淋巴瘤的狗对单剂量DOX的初始反应，发现患有 T 细胞淋巴瘤的狗的总体反应率(ORR) 显著较低（50%与100%）。多个报告评估了所谓的“富含烷化剂”的化疗方案，例如氮芥-长春新碱-丙卡巴肼-泼尼松（MOPP）或洛莫司汀-长春新碱-丙卡巴肼-泼尼松（LOPP）。ORR范围为73%至97%（64%–90%CR），MPFS 和 MST 范围分别为175至431天和237至507天。然而，另一份报告记录了类似的高水平在接受基于 CHOP 的方案治疗的 T 细胞淋巴瘤犬中，ORR (96%) 和相对相似的 MPFS（146天）和 MST（235天）。因此，虽然这些替代方案缺乏生存优势的明确证据，对于患有非惰性 T 细胞淋巴瘤的狗来说，与更传统的基于CHOP的化疗相比，它们可能会带来更好的结果。

洛莫司汀治疗猫淋巴瘤

鉴于单一药物DOX似乎对中度到高度恶性淋巴瘤的猫来说是一种效果较差的“中庸”化疗方案，数十年来的默认选择一直是COP（环磷酰胺-长春新碱-泼尼松）方案。尽管其疗效优于仅使用泼尼松，但与 CHOP 相比，其成本节省有限，而治疗的初始诱导期仍需要每周就诊。此外，它通常需要长期继续使用，超过了CHOP方案的时间。基于这些考虑，人们一直在寻找一种强度较低但仍具有一定疗效的选择。最近，有一项回顾性研究报告了对于中细胞到大细胞胃肠道淋巴瘤的猫首次治疗使用洛莫司汀和泼尼松的结果。该研究的总反应率为 50%（22%完全缓解），中位反应持续时间约为 300 天。总体生存中位时间约为 100 天。

长春新碱与长春碱治疗猫淋巴瘤

与通常在犬中观察到的情况相反，似乎在患淋巴瘤的猫中，长春新碱给药后出现一些胃肠道不适是常见的。最近的一项前瞻性研究评估了在COP方案的背景下使用 长春新碱或长春花碱。在两组之间，响应率、无进展生存期（PFI）或存活时间没有差异，但接受长春花碱的猫的胃肠毒性发生率明显低于接受长春新碱的猫（10%对44%）。

新疗法

骨髓/干细胞移植

在某些人类淋巴瘤和白血病形式中常常使用的一种治疗方法是高剂量化疗和/或全身放射疗法，随后进行自体造血干细胞（HSC）或骨髓移植，以“拯救”患者免于致命的骨髓抑制。在狗中已经进行了一些试点研究，评估了包括高剂量环磷酰胺（CYC）和自体骨髓拯救的联合化疗方案，初步结果令人鼓舞。一些专业团体为患有淋巴瘤的狗提供HSC或骨髓移植项目。早期数据表明其可耐受性可接受，但疗效的确凿证据仍然缺乏。根据人类经验，与自体移植相比，异基因移植可能会产生更深远的抗肿瘤效果，这是因为会出现“移植物对抗肿瘤”的效应。有一系列鼓舞人心的病例研究显示，经过异基因移植的高级别B细胞淋巴瘤的狗可以长期存活；然而，广泛采用这种方法受到了识别合适供体的挑战所制约。

单克隆抗体

针对表达在大多数人类B细胞淋巴瘤上的CD20抗原的单克隆抗体（例如利妥昔单抗）已经改变了人类B细胞恶性肿瘤许多形式的治疗标准。当与标准治疗化疗结合使用时，观察到中度到高度恶性淋巴瘤的人类患者的预后有所改善，而毒性没有增加。在2014年，一种特异于犬类的抗CD20抗体通过美国农业部（USDA）获得了完全许可（Canine Lymphoma Monoclonal Antibody, B-cell; Blontress）。在获得USDA批准后进行的未发表的研究未能证明其相对于仅接受常规疗法的狗有所改善，并且存在有关抗体特异性的担忧，导致其退出市场。

第二种针对犬类CD20的单克隆抗体已经研发成功。该抗体显示出良好的结合特性，对犬类CD20具有结合亲和力，并在实验犬中显示了体内循环B细胞减少的证据，以及在犬淋巴瘤小鼠异种移植模型中显示了抗肿瘤活性的证据。目前尚不清楚该抗体的当前研发状态。

小分子

Verdinexor（Laverdia-CA1）是一种口服可用的exportin-1蛋白抑制剂，负责结合和核外输出许多重要的肿瘤抑制蛋白。最近对患有淋巴瘤的狗进行的一项Verdinexor的二期研究报告显示，总反应率为37%（T细胞淋巴瘤患犬中为71%），中位反应持续时间为18天93。胃肠道毒性，包括食欲不振、腹泻、呕吐和体重减轻，是最常见的观察到的不良事件。Verdinexor已经获得FDA-CVM对犬淋巴瘤治疗的有条件批准。有关Verdinexor的更详细讨论可在本期的另一篇专题文章中找到。

在2021年，FDA-CVM批准了rabacfosadine（RAB）琥酸盐（Tanovea）用于狗淋巴瘤的治疗。RAB是胸腺嘧啶核苷类似物9-(2-phosphonylmethoxyethyl) guanine（PMEG）的双前药。Rabacfosadine在细胞内水解，随后脱氨为PMEG，这是一种主要脱氧核糖核酸聚合酶的强效抑制剂。RAB以每3周一次的方式通过30分钟的静脉输注给予。根据免疫表型和预处理程度，报道的响应率为50%至85%，而交替使用RAB和DOX的组合导致了与用于未经治疗的狗淋巴瘤的常规CHOP疗法相似的结果：总反应率为84%（完全缓解率68%），总体中位无进展生存期为194天。与许多淋巴瘤的细胞毒药物一样，对B细胞疾病和治疗程度较轻的狗表现出改善的预后。对于皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）的狗也观察到了活性。除了与其他细胞毒药物观察到的类似的胃肠和血液不良事件外，还可能发生累积性皮肤病变，而罕见的、被认为是特发性的、延迟的肺纤维化也可能被观察到。RAB不是P-糖蛋白底物，也不能穿越血脑屏障（VetDC Inc.，个人通讯）。

总结

总的来说，虽然伴侣动物淋巴瘤是一种很少能够治愈的疾病，但在大多数情况下可以得到有效控制。治疗通常耐受性良好，患者能够保持良好的生活质量。近年来在治疗这种常见疾病方面取得了显著的进展，我们对未来几年能够带来同样巨大的改进感到乐观。

临床护理要点

• 基于CHOP的化疗仍然是犬和猫中等到高度恶性淋巴瘤的最有效的一线化疗选择。

• 对于犬淋巴瘤，目前还没有一种综合疗效、成本、就诊次数和毒性的单一救治方案。一般来说，多药方案似乎优于单药治疗。

• 在美国，FDA批准的新型小分子药物rabacfosadine（完全批准）和verdinexor（有条件批准）可用于犬淋巴瘤的治疗。正在进行的研究旨在优化它们的使用。

参考文献 略

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