Cell | 妊娠糖尿病母亲的胎儿代谢图谱​

撰文 | 春晓

妊娠糖尿病是一个日益严重的临床问题，发病率不断上升。孕妈营养与胎儿发育紧密相连，母体高血糖与先天性心脏缺陷和神经发育缺陷风险的增加有关，孕期饮食干预对产妇健康和降低胎儿发育缺陷发生率至关重要。例如，补充铁可以预防胎儿生长受限，补充叶酸可以降低神经管缺陷发生率。然而，临床上胎儿代谢在发育过程中如何形成，胎儿代谢在发育过程中如何变化，以及母体中晚期妊娠代谢的改变如何影响胎儿代谢，仍有待探索。

近日，来自美国加州大学洛杉矶分校的Heather R. Christofk和Atsushi Nakano研究小组在Cell杂志上发表了题为Atlas of fetal metabolism during mid-to-late gestation and diabetic pregnancy的研究论文，这项研究通过对正常妊娠和糖尿病妊娠中晚期子宫内小鼠代谢的描述性图谱进行分析，揭示了母体高血糖对胎儿代谢的影响，找到了糖尿病妊娠中胎儿组织营养来源的差异。这些发现对于深入了解妊娠糖尿病对胎儿的影响以及后续研究具有重要意义。

为了深入了解胎儿在母体高血糖环境下的营养需求和代谢变化，作者使用高血糖秋田鼠来模拟糖尿病妊娠，利用LC-MS代谢组学技术分析了正常血糖和高血糖的母鼠胎儿的代谢组学结合13C富集分析，分析了胚胎期（E）10.5至18.5天期间从怀孕母鼠和胎儿的大脑、心脏、肝脏和胎盘的代谢情况（图1）。发现不同的发育阶段，代谢途径的活性不同，且母体的血糖状态会影响胎儿组织中糖酵解代谢产物的标记。其中葡萄糖代谢中山梨醇的水平变化让人关注，暴露于母体高血糖的胎儿组织中山梨醇水平显著增加，这可能是导致发育缺陷的发生率增加的原因。

与野生型母鼠相比，患妊娠糖尿病的秋田母鼠的胎儿在发育阶段中的氨基酸水平有所不同，小秋田宝宝心脏中的氨基酸水平下降幅度较小，而肝脏和大脑的氨基酸水平上升趋势更为明显。特别值得关注的是，大脑中的天冬氨酸水平在野生型和秋田母鼠之间呈现出截然不同的变化趋势。此外，在从秋田母鼠分离的小秋田宝宝大脑中，谷氨酸和谷氨酸衍生的神经递质GABA的水平较低。这些神经递质水平的降低可能会导致暴露于母体高血糖环境的胎儿出现先天性脑缺陷的风险增加。

同位素追踪技术显示，在全身水平上，胎儿通过胎盘与母体循环相连，某些氨基酸如天冬氨酸和甘氨酸完全由胎儿组织合成，而其他氨基酸则来源于母体。在组织水平上，胎儿组织通过再生和TCA循环从头合成天冬氨酸和谷氨酸。13C葡萄糖追踪显示母体高血糖改变了胎儿碳骨架的来源，从而改变了胎儿的营养来源。

在细胞快速分裂过程中，核苷酸需求量很大，却无法通过循环获得。出于这个好奇，作者研究了胎儿组织如何进行核苷酸生物合成。结果发现随着胎儿发育，心脏、肝脏和大脑中的核苷酸（而非胎盘）特异性增加，在E15.5和E18.5的胎儿脑组织中，核苷单磷酸盐和二磷酸盐（而非核苷三磷酸盐）升高；几乎所有测量的核苷酸在E12.5-E18.5的胎儿肝组织中都升高；在E15.5和E18.5的胎儿心脏组织中，特定核苷酸如IMP、ADP和ATP最高。妊娠中后期胎儿核苷酸合成减慢。

考虑到组氨酸代谢在晚期胎盘中的富集，在探索确定表征发育转变的代谢特征中，作者发现组氨酸衍生代谢产物在晚期胎儿中也存在积累，尽管在某些胎儿组织中组氨酸库水平下降，但在E18.5阶段，胎儿胎盘、心脏、肝脏和脑组织中组氨酸衍生代谢产物的积累。母体E18.5时也观测到了组氨酸衍生代谢产物的增加，表明母体和胎儿代谢之间的相互联系。有趣的是，与足月分娩相比，早产母亲的血浆组胺水平升高。

综上所述，作者分析了母体血糖正常和高血糖情况下，中晚期妊娠胎儿组织的代谢情况，提供了一个正常妊娠和糖尿病妊娠中晚期母鼠体内胎鼠代谢的描述性图谱，揭示了其在高血糖环境特有的代谢特征及发育转变特征（图2）。

图2. 妊娠糖尿病母亲的胎儿代谢图谱

作者观察到山梨醇在胎儿组织中的积聚以及从高血糖母鼠分离的胎儿大脑中神经递质水平的改变，揭示了不同的胎儿营养来源取决于母体血糖状态。无论血糖状态如何，组氨酸衍生的代谢产物都会在晚期胎儿组织中积累。

尽管秋田小鼠不能完全代表人类糖尿病妊娠的所有机制特征，这项研究以丰富的数据集全面概述了母体高血糖引起的体内胎儿组织代谢和变化，为哺乳动物的发育提供了更详细的视角。深入了解母体新陈代谢对胎儿新陈代谢和发育的影响，对于促进母体健康和解决糖尿病妊娠等临床问题具有重要意义。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.11.011

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