近半乳腺癌患者新希望！江苏省人民医院重磅综述：如何用好抗癌“高精制导武器”？

▎药明康德内容团队编辑

乳腺癌是全球女性的第一大恶性肿瘤，发病率在逐年增加。人表皮生长因子受体2（HER2）在乳腺癌的生物学行为及发病机制中起着重要作用。近二十多年来，抗HER2靶向药物（如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、吡咯替尼等）的发展极大地改善了HER2阳性乳腺癌的治疗效果。

近年来，HER2低表达以及HER2异质性表达乳腺癌的治疗正越来越受到关注。值得关注的是，HER2低表达乳腺癌约占乳腺癌的40%~50%，且HER2低表达乳腺癌与HER2-0肿瘤相比具有不同的生物学和临床病理特征，如激素受体（HR）表达率更高、患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）更长、免疫应答更为有限。

既往临床实践中，HER2低表达乳腺癌患者的治疗策略与HER2阴性乳腺癌患者相同，且后线治疗选择十分有限。近日，江苏省人民医院殷咏梅教授团队在临床医学期刊Cancer上发表重磅综述，围绕HER2低表达乳腺癌的最新进展展开详细阐述。

综述强调，抗体偶联药物（ADC，被誉为癌症治疗的“高精制导武器”）领域的显著进展为HER2低表达乳腺癌患者的治疗带来了崭新的希望。而除抗HER2 ADC之外，抗HER3、抗Trop‐2 ADC方面的研究进展，有望为这一患者群体提供更为个体化的治疗方案。

截图来源：Cancer

目前，HER2状态的判定方法主要为免疫组织化学法（IHC）和原位杂交法（ISH）。其中，HER2阳性的定义为IHC检测3+，或IHC检测2+且FISH检测阳性；此外，HER2 IHC检测3+，或IHC检测2+且FISH检测为阴性者被定义为HER2低表达（即“HER2-low”）乳腺癌。

截至目前，美国FDA已批准了16种ADC用于治疗不同类型的癌症。此外，目前有超过100项处于不同阶段的临床试验正在评估ADC的治疗潜力。

综述指出，乳腺癌领域，ADC的靶标可分为两类：驱动型致癌靶标（如HER2）和非驱动型致癌靶标（如HER3和Trop‐2）。其中，非驱动型致癌靶标（即该靶标不直接参与肿瘤的发生和进展）的探索将是未来ADC领域的重要研究方向，并有望扩大可能从ADC中获益的患者群体（尤其是晚期患者）。

▲HER2低表达晚期乳腺癌研究汇总（图片来源：参考资料[1]）

T‐DXd为HER2低表达患者带来“前所未有”的突破

早在20世纪80年代中期，HER2就被确认为促进癌细胞生长的癌基因。大约15%~20%的乳腺癌患者表现出HER2过表达，且这部分患者的预后通常较差。由于HER2能够在细胞膜中较长时间保持活化状态，因此HER2理论上可以成为ADC治疗的理想靶点。

综述指出，美国FDA已正式批准两种靶向HER2的ADC用于乳腺癌治疗，分别是恩美曲妥珠单抗（T‐DM1）和德曲妥珠单抗（T‐DXd）。此外，许多新型抗HER2 ADC（如ARX788、SYD985、MRG002和RC48）也已在临床研究中展现出强大的治疗潜力。

• T‐DXd

T‐DXd是第三代ADC，由曲妥珠单抗、可裂解的四肽连接子、拓扑异构酶抑制剂（Dxd）组成，药物-抗体比（DAR）为8。Dxd的活性是伊立替康的10000~100000倍，且其旁观者杀伤作用可进一步加速肿瘤细胞的死亡。整体而言，T‐DXd能有效靶向HER2低表达肿瘤以及HER2异质性表达肿瘤，并递送高水平的有效载荷。

综述强调，关于T‐DXd的DESTINY‐Breast04试验结果为HER2低表达转移性乳腺癌患者的治疗带来了“前所未有”的突破，中位随访时间32个月的生存数据显示，在总人群中，T-DXd组和医生选择的治疗（TPC）组中位OS分别为22.9个月和16.8个月（HR=0.69），研究者评估的中位PFS分别为8.8个月和4.2个月（HR=0.36）。无论患者此前接受过的化疗线数（1线或2线）如何，不同HR状态和HER2表达水平（IHC检测1+或2+，且FISH检测阴性）的患者均观察到缓解。

此外，在HR+患者中，T-DXd组和TPC组中位OS分别为23.9个月和17.6个月（HR=0.69），研究者评估的中位PFS分别为9.6个月和4.2个月（HR=0.37）。探索性分析的结果表明，接受T-DXd治疗的HR-/HER2-low患者中位PFS（6.3个月 vs. 2.9个月；HR=0.29）和中位OS（17.1个月 vs. 8.3个月；HR=0.58）均显著延长。

• SHR-A1811

SHR-A1811的有效载荷为SHR92651，DAR为5.7。值得注意的是，异种移植模型的研究结果显示，SHR-A1811可显著、持续地抑制HER2高表达、中表达或低表达肿瘤的生长。此外，近期的一项1期篮式试验显示，接受SHR-A1811治疗的标准方案难治/不耐受（转移性疾病≤3线治疗）、HER2-low、晚期或转移性乳腺癌患者，其客观缓解率达到了令人瞩目的58.7%。

此外，3例既往接受过其他活性ADC单药治疗的患者均表现出完全缓解（CR）或部分缓解（PR），也就是说这些患者的ORR达到了100%！目前临床科研人员正在开展关于SHR-A1811治疗HER2超低表达或HER2不表达转移性乳腺癌的1b/2期临床试验（NCT05824325，GALAXY）。预计该研究的初步完成时间为2026年10月。

47%乳腺癌存在HER3异常过表达

综述强调，相当多乳腺癌病例中存在HER3的异常过表达（高达47%），此外，约有1%~3%的原发性乳腺癌和14%的HR+转移性乳腺癌存在HER3激活突变。HER3表达水平上调与HER2耐药之间的关联已经引起了越来越多临床科研人员的关注。

• HER3-DXd

Patritumab deruxtecan（HER3-DXd）的有效载荷是DX-8951，DAR为7.8。一项针对1/2期研究（U31402-A-J101）剂量递增和剂量扩展部分的汇总评估结果显示，HER3-DXd对较大范围类型的乳腺癌（如基线时HER3膜表达H评分不同、乳腺癌亚型不同）均表现出持久的抗肿瘤疗效。

值得注意的是，基线时90.3%的HR+/HER2-low乳腺癌患者（HER3高表达或低表达）均伴有肝转移或肺转移，且这些患者局部晚期和/或转移性阶段接受过中位6线的化疗方案。而这部分子集的患者ORR为30.1%，中位PFS达到了7.4个月。此外，在HER3高表达的晚期三阴性乳腺癌（TNBC）亚组中，患者的ORR达到了22.9%，中位PFS为5.5个月。综述强调，HER3-DXd有望成为HER2-low乳腺癌患者的另外一种治疗选择。

图片来源：123RF

约80%的乳腺癌Trop‐2表达相对较高

Trop‐2是一种膜糖蛋白，在多种类型的上皮性恶性肿瘤中高水平表达。此外，Trop‐2高表达还与侵袭性恶性肿瘤和不良预后相关。大约80%的乳腺癌表现出相对较高的Trop‐2表达。

• 戈沙妥珠单抗

综述强调，ADC非驱动型致癌靶标的一个突出的例子就是戈沙妥珠单抗的靶标——Trop‐2。戈沙妥珠单抗是“first-in-class”、靶向Trop‐2的ADC。与T‐DXd相似，戈沙妥珠单抗具有较高的药物-抗体比（DAR为7.6）。此外，戈沙妥珠单抗同样可发挥旁观者效应，从而对异质性抗原表达的肿瘤表现出较强的杀伤作用。

基于1/2期IMMU‐132‐01试验和3期ASCENT试验的结果，美国FDA在2020年授予戈沙妥珠单抗突破性疗法认定，用于治疗既往接受过至少2线系统性化疗（转移性疾病≥1次）的转移性TNBC患者。此外，3期随机研究TROPiCS‐02的结果显示，在HER2低表达（IHC 1+、IHC 2+/FISH–）和HER2 IHC 0的亚组中，与TPC相比，戈沙妥珠单抗同样持续改善了患者的PFS和OS。综述强调，在TROPiCS‐02研究中，研究人员并未观察到Trop-2高表达和Trop‐2低表达患者之间PFS和OS存在显著差异。

• Dato‐DXd

Datopotamab deruxtecan（Dato‐DXd，DS‐1062）是另外一种靶向Trop‐2的ADC，DAR为4。一项1期试验（TROPION‐PanTumor01）评估了Dato‐DXd在TNBC和HR+/HER2–乳腺癌患者中的治疗潜力。初步分析结果表明，HR+/HER2-乳腺癌队列（n=41）的ORR为29%（均为PR），疾病控制率（DCR）为85%，中位PFS为8.3个月。该研究表明，在几乎没有治疗选择且已经接受过CDK4/CDK6抑制剂治疗的情况下，Dato‐DX依然可以改善患者的临床结局，并带来有意义的临床获益。

不同靶点的ADC能否序贯使用？

来自哈佛医学院的一项单中心、回顾性、小样本研究纳入了接受两种ADC治疗的晚期乳腺癌患者，在HR+/HER2-和TNBC患者中评估了一种ADC治疗后序贯另外一种ADC治疗的疗效和安全性。分析结果显示，两种靶标不同ADC治疗的交叉耐药率较低。此外，不同靶标ADC的序贯顺序对患者的PFS获益情况也具有显著的影响。

小 结

总体而言，ADC的问世为HER2低表达乳腺癌患者的治疗带来了显著的希望。不过，目前尚缺乏充足的研究证据来确定不同靶标ADC药物使用的最佳先后顺序。在实际临床操作中，医师必须综合考虑入组试验的患者特征、药物的副作用等因素，做出个体化的治疗决策。

点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问Cancer官网阅读完整论文。

欢迎投稿：学术成果、前沿进展、临床干货等主题均可，。

参考资料

[1] Fei Qu et al. Antibody–drug conjugates transform the outcome of individuals with low-HER2-expression advanced breast cancer. Cancer (2024). Doi: 10.1002/cncr.35205

免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医学新视点」微信公众号留言联系。